Wilsonova bolezen ali hepatolentikularna degeneracija je dedna presnovna motnja, ki se deduje avtosomno recesivno, značilnost bolezni pa je kopičenje bakra (Cu) v tkivih.Ala s sod.; Wilson's disease, 2007. Vzrok bolezni je mutacija gena ATP7B. En okvarjeni alel se nahaja pri enem človeku na 100 ljudi, pri katerem se sicer ne razvije bolezen, vendar je prenašalec. Incidenca bolezni je od 1–4 primerov na 100.000 ljudi.
Bolezen se izraža v obliki nevroloških in duševnih motenj ter okvare jeter. Simptomi se pojavijo povečini med 6. in 20. letom starosti. Zdravljenje vključuje v glavnem aplikacijo zdravil, ki zavirajo privzem bakra ali pospešijo odstranjevanje presežkov bakra iz telesa, kljub temu pa je občasno potrebna presaditev (transplantacija) jeter.
Zgodovina Bolezen je poimenovana po britanskem nevrologu Samuelu Wilsonu, ki je leta 1912 prvi opisal simptome motnje ter patološke spremembe jeter in možganov. John N. Cumings je leta 1948 povezal kopičenje bakra s poškodbami jeter in možganov. Prvo uspešno terapijo z dimerkaprolom sta leta 1951 izvedla Cummings in Denny-Brown, kasneje, leta 1956, pa je britanski nevrolog J. Walshe uvedel penicilamin. Genetsko ozadje bolezni je bilo pojasnjeno v 80-ih in 90-ih letih 20. stoletja.
Genetsko ozadje thumb|200px|Dedovanje Wilsonove bolezni je avtosomno recesivno.
Gen ATP7B, katerega mutacija je vzrok bolezni, se nahaja na 13. kromosomu (13 q14-q21) in se povečini izraža v jetrih, ledvicah ter posteljici (placenti). Gen nosi zapis (kodira) za ATPazo tipa P, ki prenaša bakrove ione v žolč in jih vgradi v ceruloplazmin. Mutacije omenjenega gena se lahko zazna pri 90 % vseh obolelih, pri čemer je 60 % obolelih homozigotnih za mutacijo (tj. imajo oba alela okvarjena), 30 % obolelih pa je heterozigotnih za mutacijo (okvarjen imajo samo en alel).
Normalna varianta gena PRNP lahko vpliva na potek bolezni tako, da se začnejo simptomi izražati pozneje kot običajno in v drugačnih oblikah. Gen nosi zapis za prionsko beljakovino (PrP), ki je prisotna v možganih ter drugih tkivih in je verjetno udeležena pri prenosu bakrovih ionov. Domnevano je, da naj bi na potek bolezni vplival tudi ApoE gen.
Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Navadno je za izražanje bolezni potrebno, da imata oba starša vsaj en okvarjen alel. Osebe z enim okvarjenim alelom so prenašalci, simptomi nenormalne presnove (metabolizma) pa so blagi in subklinični.
Wilsonova bolezen je najpogostejša bolezen v skupini dednih presnovnih motenj, ki povzročijo kopičenje bakra v jetrih, za vse pa je značilno, da povzročijo cirozo v zgodnjih letih. Druge bolezni te skupine so indijska otroška ciroza (ICC), idiopatična bakrova toksikoza in endemična tirolska otroška ciroza (). Omenjene bolezni niso povezane z mutacijami gena ATP7B: ICC je npr. povezana z mutacijami genov KRT8 in KRT18.
Patofiziologija right|225px|thumb|Normalni privzem (absorpcija) in distribucija bakra (Cu = baker, CP = ceruloplazmin, zeleno = ATP7B, ki prenaša baker)
Organizem potrebuje baker za mnoge funkcije, predvsem v vlogi kofaktorja številnih encimov, kot so ceruloplazmin, citokrom c-oksidaza, dopamin β-hidroksilaza, superoksid-dizmutaza in tirozinaza.
Baker vstopi v telo preko prebavnega trakta. Prenašalna beljakovine na površini enterocitov, membranski prenašalec bakra 1 (CMT1), prenese bakrove ione v notranjost celic, kjer se vežejo bodisi na metalotionein bodisi na ATOX1. Slednji prenese ione na trans Golgijevo omrežje. Kot odziv na povečano koncentracijo encim ATP7A prenese ione na bazalno stran celične membrane (plazmaleme) in jih sprosti v portalno veno, po kateri se s krvjo prenesejo do jeter. CMT1 je prisoten tudi v hepatocitih. Nadaljnji potek transporta je podoben, le da vlogo ATP7A prevzame podobna beljakovina, ATP7B, ki veže ione na ceruloplazmin, nato pa kompleks sprosti v krvni obtok, preostalo količino ionov pa sprosti v žolč. Pri Wilsonovi bolezni sta obe funkciji okvarjeni, zato se baker kopiči v jetrih, ceruloplazmin pa se sicer še vedno izloča v obtok, vendar v obliki brez vezanega bakra, tj. kot apoceruloplazmin. Sinteza apoceruloplazmina je torej normalna, bolezen pa tako ni posledica pomanjkanja ceruloplazmina, kot je trdila nekdaj veljavna teorija.Košnik, 2011, str. 685.
Ko količina bakra v jetrih preseže količino, ki se je sposobna vezati na razne beljakovine, le-ta povzroči oksidativni stres preko t. i. Fentonove reakcije, pri kateri nastanejo reaktivni prosti radikali. Oksidativni stres vodi do kroničnega aktivnega hepatitisa, fibroze in ciroze. Baker se v prosti obliki izloča tudi v krvni obtok in se kopiči v različni tkivih oz. organih, še posebej v ledvicah, očeh in možganih. V možganih se odlaga v bazalne ganglije, natančneje v lečasto jedro (nucleus lentiformis). Jedro je pomembno za koordinacijo gibov ter za nevrokognitivne procese, kot sta procesiranje dražljajev in uravnavanje razpoloženja, zato poškodbe zaradi oksidativnega stresa privedejo do značilnih nevropsihiatričnih simptomov.
Pri bolezni pride tudi do hemolize, natančen vzrok pa je še vedno predmet razprav. Kljub temu obstajajo dokazi, da naj bi ioni povzročili neposredno oksidacijo hemoglobina, inhibicijo encimov, ki dajejo energijo eritrocitom, ali pa neposredno poškodbo plazmaleme eritrocitov.Lee, G.R. (1999). "Chapter 48: acquired hemolytic anaemias resulting from direct effects of infectious, chemical or physical agents". V: Wintrobe's clinical hematology, vol. 1, 10. izdaja (str. 1298); uredniki Lee G.R., Foerster J., Lukens J. s sod. Williams & Wilkins. ISBN 0-683-18242-0
Diagnoza Klinični znaki in simptomi
Glavni mesti kopičenja bakra sta jetra in možgani, zato so jetrna bolezen in nevropsihiatrični simptomi najpomembnejši za diagnozo bolezni, sicer pa se bolezen lahko pokaže tudi z znaki krvne in ledvične bolezni. Bolezen se največkrat pokaže med 5. in 35. letom starosti. Bolniki z okvarami jeter navadno prej poiščejo zdravniško pomoč (tj. v obdobju otroštva in najstništva) kot pa tisti z nevropsihiatričnimi simptomi, ki so v povprečju stari 20 let ali več. Nemalokrat so bolniki s tovrstno boleznijo odkriti zaradi sorodnikov, pri katerih je bil prav tako diagnosticirana Wilsonova bolezen.
Jetrna bolezen Jetrna bolezen se lahko manifestira kot utrujenost, nagnjenost h krvavitvam ali zmedenost (zaradi portokavalne encefalopatije) in portalna hipertenzija (zvišan krvni tlak v sistemu portalne vene. Slednje vodi do nastanka ezofagealnih varic, preko katerih se lahko pojavi smrtno nevarna krvavitev v požiralnik, ter v splenomegalijo (povečana vranica) in ascites (nabiranje serozne tekočine v trebušni votlini). Pri pregledu se lahko odkrije tudi druge znake jetrne bolezni, kot je pajkasti nevus na prsih (vaskularni nevus z žarkasto potekajočimi žilicami, podobnimi pajkovim nogam). Kronični aktivni hepatitis povzroči cirozo jeter, kljub temu pa je tveganje za nastanek hepatocelularnega karcinoma pri Wilsonovi bolezni majhno, kar je v nasprotju pri drugih vzrokih ciroze.
Okoli 5 % vseh bolnikov je diagnosticiranih šele po akutni jetrni odpovedi, pogosto v zvezi s hemolitično anemijo. Odpoved vodi do nepravilnosti v sintezi beljakovin, kar se izraža npr. kot motnje v strjevanju krvi, ter do motenj presnove (metabolizma) jeter. Le-to vodi do kopičenja odpadnih produktov v krvnem obtoku, kot so amonijevi ioni. Omenjeni ioni so toksični predvsem za možgane, kar lahko povzroči zmedenost, komatozno stanje in oteklino možganov.
Nevropsihiatrični simptomi Pri približno polovici bolnikov so prisotni nevrološki in psihiatrični simptomi, ki se najpogosteje pojavijo med 8. in 18. letom starostiKošnik, 2011, str. 686.. V začetnih fazah gre v večini primerov za blage kognitivne motnje, okornost in spremembe v vedenju. Pozneje se lahko pojavi parkinsonizem z ali brez tremorja rok, prikrita obrazna mimika, nerazločno govorjenje, ataksija (motnje v koordinaciji gibov) ali distonija. Pogosto se pojavita migrena in epileptični napad.
Psihiatrični simptomi vključujejo večinoma spremembe vedenja, depresijo, tesnoba (anksioznost) in psihozo.
Drugi organski sistemi thumb|Kayser-Fleischerjev obroč okrog šarenice pri bolniku z Wilsonovo boleznijo Pri Wilsonovi bolezni se pojavijo tudi drugi znaki oz. simptomi, kot so: Oči: Kayser-Fleischerjevi obroči (KF obroči) se lahko pojavijo okoli šarenice (irisa) zaradi kopičenja bakra v Descemetovi membrani roženice; prisotni so v 66 % vseh primerov, pogosteje pa se pojavijo pri bolnikih z nevrološkimi simptomi kot pa pri tistih z jetrno boleznijo. Pojavijo se lahko tudi siva mrena (katarakta) ter rjave ali zelene pigmentacije leč. Nobena izmed naštetih motenj ne povzroči izgubo vida. Ledvice: renalna tubulna acidoza vodi do poapnevanje ledvic (nefrokalcinoze), posledično pa do osteoporoze; občasno se pojavi tudi aminoacidourija (povečan količina aminokislin v urinu). Srce: kardiomiopatija, ki lahko vodi v srčno popuščanje (srčno insuficienco) in aritmije. Endokrini sistem: hipoparatiroidizem (odpoved obščitnic, kar vodi do nizkih vrednosti kalcija v krvi, tj. hipokalciemije), neplodnost in habitualni splav (spontani splav, ki se ponovi najmanj trikrat zapored). Pri okostju lahko pride do zgodnje osteoporoze in artritisa, pri trebušni slinavki pa do vnetja, tj. do pankreatitisa.
Laboratorijske preiskave thumb|250px|Mesto nahajanja bazalnih ganglijev, prizadetih struktur pri Wilsonovi bolezni
Wilsonovo bolezen se lahko dokaj verjetno diagnosticira na osnovi omenjenih znakov oz. simptomov ali pa v primeru, da je bolezen prisotna vsaj pri enem bližnjem sorodniku, vendar jo lahko zaradi raznolikosti simptomov in znakov zagotovo dokažemo šele s kombinacijo preiskav. Pri večini bolnikov so testi delovanja jeter nenormalni, kot so povečane količine aspartat transaminaze (AST), alanin transaminaze (ALT) in bilirubina. Pri večjih okvarah jeter je količina albumin zmanjšana, saj so jetra glavno mesto sinteze te beljakovine, iz istega razloga pa je zmanjšana sinteza koagulacijskih faktorjev, posledično pa je protrombinski čas podaljšan. Količina alkalne fosfataze je zmanjšana pri bolnikih z akutno jetrno odpovedjo. V primeru nevroloških simptomov se običajno opravi slikanje z magnetno resonanco (MRI) možganov, ki pokaže hiperintenzitete v bazalnih ganglijih na območju T2 (spinsko-spinskem relaksacijskem času).
V resnici ne obstaja popolni test za diagnosticiranje Wilsonove bolezni, kljub temu pa je določanje količin cerulopazmina in bakra v krvi ter količine izločenega bakra v urinu v času 24 ur dober nakazovalec bolezni. Zlati standard oz. najbolj idealen test je biopsija jeter.
Ceruloplazmin V 80-95 % primerov je količina cerulopazmina nenormalno nizka, tj. manj od 0,2 g/L. Kljub temu je lahko pri bolnikih z vnetjem količina normalna, saj je ceruloplazmin beljakovina akutne faze. Nizke količine so sicer prisotne tudi pri Menkesovi bolezni in acerulopazminemija.
Kombinacija nevroloških simptomov, Kayser-Fleisherjevih obročev in nizkih količin ceruloplazmina zadostuje za določitev Wilsonove bolezni. Kljub temu so pogosto potrebni še drugi testi.
Količine bakra v serumu in urinu Serumski baker je paradoksno nizek, vendar so količine v urinu povečane. Pri količinah, večjih od 100 μg/24h (1,6 μmol/24h) se lahko zagotovo potrdi bolezen, količine, večje od 40 μg/24h (0,6 μmol/24h) pa močno nakazujejo na bolezen. Visoke količine v urinu so sicer lahko prisotne tudi pri avtoimunem hepatitisu in holestazi.
Pri otrocih se lahko izvede test s penicilaminom. 500 mg zdravila se aplicira oralno, nato pa se zbere urin v času 24 ur. V primeru količin večjih od 1600 μg (25 μmol) je verjetnost za bolezen visoka.
Biopsija jeter Idealen test za dokaz Wilsonove bolezni je biopsija jeter, tj. odvzem vzorca tkiva jeter iz