Kanabinoidni receptor tip 1 (CB1) je G protein spregnuti kanabinoidni receptor. CB1 je prvenstveno lociran u mozgu. On se aktivira endokanabinoidnim neurotransmiterima anandamidom i 2-arahidonoil gliceridom (2-AG); biljnim kanabinoidima, kao što je -{THC}-, aktivni sastojak psihoaktivnog leka kanabisa; i sintetičkim analozima -{THC}-, poput dronabinola.
Struktura CB1 receptor ima zajedničke strukturne karakteristike svih G protein spregnutih receptora. On poseduje sedam transmembranskih domena povezanih sa tri ekstracelularne i tri intracelularne petlje, ekstracelularni -{N}--terminus, i intracelularni -{C}--terminus. Ovi receptori mogu da postoje kao homodimeri, heterodimeri ili oligomeri kad su koizraženi sa jednom ili više klasa G protein spregnutih receptora. Uočeni heterodimeri su -{A2ACB1, A2A, CB1D2}-, oreksin -{1/CB1, CB1/D2,}-. Mnogi drugi su možda stabilni jedino in vivo. Postoje dokaza da ovi receptori poseduju alosterno mesto vezivanja, koje može da postane biološki cilj za poboljšanje kliničkih modulatornih efekata kanabinoida.
Mehanizam CB1 receptor je presinaptički heteroreceptor koji moduliše otpuštanje neurotransmitera kad je aktiviran. On funkcioniše na način koji je zavistan od doze, stereoselektivan i senzitivan na pertuzijski toksin. CB1 receptor aktiviraju kanabinoidi, prirodno formirani u telu (Endokanabinoidi) ili uneseni kao kanabis ili srodno sintetičko jedinjenje.
Iz istraživanja proizilazi da je većina CB1 receptora spregnuta sa -{Gi/o}- proteinima. Pri aktivaciji, CB1 receptor deluje prvenstveno putem aktivacije -{Gi}-, čime se snižava intracelularna cAMP koncentracija putem inhibicije enzima za njegovu produkciju, adenilat ciklaze, i povišava koncentracija mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MAP kinaze). Alternativno, u nekim retkim slučajevima aktivacija CB1 receptora može da bude spregnuta sa -{Gs}- proteinima, koji stimulišu adenilat ciklazu. Poznato je da cAMP služi kao sekundarni glasnik koji se spreže sa mnoštvom jonskih kanala, uključujući unutrašnje ispravljajuće kalijumske kanale (Kir ili IRK), i kalcijumove kanale, koji se aktiviraju cAMP zavisnom interakcijom sa molekulima poput proteinske kinaze A (PKA), proteinske kinaze C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i drugim. Funkcionalno, inhibicija intraćelijskog cAMP izražavanja skraćuje trajanje presinaptičkog akcionog potencijala, produžavajući kalijumske struje A-tipa, što je normalno inaktivirano nakon fosforilacije PKA-om. Ova inhibicija postaje izraženija pri aktivaciji CB1 receptora da bi se ograničio ulaz kalcijuma u ćeliju. Pošto je presinaptički ulaz kalcijuma neophodan za otpuštanje vezikule, ova funkcija će umanjiti ulaz trasmitera u sinapse. Relativni doprinos svakog od ova dva inhibitorna mehanizam zavisi od varijanse izražavanja jonskih kanala u datom ćelijskom tipu.
CB1 receptor se može modulisati putem alosternih sintetičkih liganda u pozitivnom i negativnom maniru. In vivo izlaganje THC ligandu umanjuje dugotrajnu potencijaciju i dovodi do redukcije fosforilisanog CREB.
Ukratko, aktivnost CB1 receptora je spregnuta sa jonskim kanalima, na sledeći način: Pozitivno sa unutrašnje ispravljajućih i A-tipom izvoznih kalijumskih kanala. Negativno sa D-tipom izvoznih kalijumskih kanala Negativno sa N-tipom i P/Q tipom kalcijumskih kanala.
Izražavanje CB1 receptor je kodiran genom -{CNR1,}- lociranim na ljudskom hromozomu 6. Dve transkriptne varijante koje kodiraju različite izoforme su opisane za ovaj gen. CNR1 ortolozi su identifikovani kod većine sisara.
-{CB}-1 receptor je izražen presinaptički na glutaminergičnim i GABAergičnim neuronima i efektivno deluje kao neuromodulator koji inhibira otpuštanje glutamata i GABA. Višestruka administracija agonista može da dovede do internalizacije i/ili redukcije signalizacije receptora.
Inverzni agonist -{MK-9470}- omogućava formiranje in vivo slika distribucije CB1 receptora u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.
Reference
Literatura
Spoljašnje veze
Категорија:Г протеин спрегнути рецептори