Мартин-Бел синдром, синдром крхког (ломљивог, фрагилног) Х-хромозома, фрагилни Х синдром (скраћено FXS) један је од најчешћих облика наслеђене менталне заосталости (после Дауновог синдрома). Изазван је функционалним оштећењем у FMR1 гену, крхком (фрагилном) Х-протеину (), код особе с „нестабилним” дугим краком на Х-хромозому, одговорном за менталну заосталост. Овај протеин утиче на развој синапси у мозгу и регулише позиционирање ћелија коре мозга у току ембрионалног развоја.
Синдром носи назив по Џорџу Мартину и Џулији Бел, који су га 1934. први описали. Касније је преименован у Синдром крхког (ломљивог, фрагилног) Х-хромозома, који се у 21. веку све више под тим називом изучава. Главни разлог зашто се поље неуронауке све више окреће изучавању FXS је тај што он може да буде „модел за проучавање аутизма“, бар код једне групе јер су истраживачи установили да крхки (фрагилни) Х-ген утиче тако што „оставља отиске прстију” на половину од многобројних гена у аутизму.
Синдром се карактерише менталном заосталошћу, поремећајима у понашања, учењу и физичком изгледу. Особе са овим синдромом имају проблем у учењу, почев од најранијег усвајања основних знања и навика, па до писања, усвајања знања уопште и других вештина. Сметње су највише изражене у домену комуникације, разумевању и прихватању правила која захтевају одређене социјалне ситуације. Иако се синдром јавља код оба пола, особе женског пола мање пате од особа мушког пола, код којих је поремећај чешћи и у израженијем облику.
Поремећаји повезани са крхким Х-хромозом могу бити наслеђени и од родитеља који немају очигледне знаке FXS. Док се у неким породицама симптом FXS јавља код неколико сродника у другим породицама он је присутан само код једне особе.
До данас Мартин-Бел синдром није излечив, што упућује на велики значај превенције. Преноси се чешће с мајке на сина, али се може пренети и на генерацију ћерки. У већини случајева мајка нема симптоме.
Генски тест носилаца FXS најсигурнија је опција за процену ризика од преношења поремећаја на потомство. Релативно ниска цена скрининга, омогућава проучавање већег броја особа са FXS и стварање базе важних дијагностички података, који би у каснијем периоду омогућили брзу елиминацију синдрома у појединим областима света..
Историја Почетком 20. века, неуропсихијатри и генетичари уочили су учесталу појаву менталне заосталости код мушкараца. Године 1934, Џорџ Мартин и Џулија Бел први су описали овај поремећај (који ће по њима добити назив Марти-Бел синдром) у једној енглеској породици у којој је 13 особа испољило знаке наследне, менталне заосталости, изазване крхким Х-хромозомом. У овој породици, 11 мушкараца патило је од олигофреније (дефекта интелигенције или губитка интелигенције) а две жене од лакшег облика менталне заосталости.
Године 1969. H.Lubs, након цитогенетских истраживања, открио је код особа са Мартин-Бел синдромом, сужење на дугом краку Х-хромозома, на локусу Xq27-28. Учесталост и дистрибуција промена била је на нивоу; 1:1.000 — 1:2.000 новорођених дечака. — 3rd. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. — .
Облици 300px|мини|Карактеристичан изглед лица дечака са Мартин-Бел синдромом, највећим делом, је резултат интеракције; менталне заосталости, на стеченим променама у ЦНС заснованој хипотонији мишића и дисплазије везивног ткива. У литератури су описане три врсте поремећаја непосредно повезаних са крхким (фрагилним) Х-хромозомом: Мартин-Бел синдром или синдром крхког Х-хромозома (FXS) Мартин-Бел синдром, или синдром крхког Х-хромозома (FXS) најчешћи је узрок наслеђене менталне заосталости код деце. Синдром се може манифестовати отежаним учењем, психомоторном заосталошћу са тешким когнитивним или менталних поремећаја који доводе до менталне заосталости.
Такве особе касне у развоју говора, социјализацији, специфично се понашају и испољавају низ само њима својствених физичких карактеристика. Синдром крхког Х-хромозома, један је од најчешће познатих узрока поремећаја у аутистичком спектру поремећаја
Атаксични синдром-тремор (FXTAS) Атаксични синдром-тремор (FXTAS) стање је праћено поремећајем равнотеже, тремором, и проблемима са памћењем, код неким категорија старијих мушкарца (ређе код жена), „носиоца” прeмутационог ФМР1-гена.
Синдром крхког Х-хромозома повезан са дисфункцијом јајника (FXPOI) Овај синдром карактерише се смањеном функцијом јајника, која може довести до неплодности и ране менопаузе код жена, „носиоца” премутационог FMR1-гена. „Носиоц” премутационог FMR1-гена
Епидемиологија Тренутна истраживања Мартин-Бел синдрома указују да он погађа приближно једну особу на 3.600 мушкараца и једну жену на сваких 4.000-6.000 жена (или 1:3.717 до 1:8.918 у општој популацији).
Просечна старост деце до постављања дијагнозе FXS; код дечака је 35 до 37 месеци, а код девојчица више од 42 месеца.
Родитељи прве симптоме FXS уочавају; око 12 месеца старости, код дечаке и 16 месеца старости код дјевојчица. Од тада они више пута посећују лекара пре него што он потврди застој у менталном развоју детета, тако да у највећем броју случајева прође око 16 месеци од прве сумње лекара до коначне дијагнозе FXS. У том моменту просечне старост дечака је 20 месеци а девојчица 26.
Преко једне трећине (37,6%) породица изјављује да је више од 10 пута посећивало лекара пре постављања коначне дијагнозе FXS.
Етиопатогенеза Мартин-Бел синдром или синдром крхког фрагилног Х хромозома, једна је од наследних болести узрокована променама у гену који се налази на дугом краку Х-хромозома (види слику доле).
Назив синдром крхког (фрагилног) Х-хромозома проистекао је из чињенице да су код овог синдрома промене у структури Х-хромозома, узроковане микроскопским сужењима у прецизно одређеној тачки (оној у којој се налази ген).
Мартин-Бел синдром погађа чешће мушкарце него жене, јер оне на оба дуга крака Х-хромозома имају по две копије гена.
FMRP Током 1991. године идентификован је ген (назван ФМР1 - ), на дугом краку Х-хромозома, чија функција је и даље остала нејасна. Оно што је познато је чињеница, да у већини случајева промена у FMRP, може бити одговорна за појаву Мартин-Бел синдрома, након његове мутације, кроз више генерација, почев од натегнутог ДНК гена, преко понављања триплета у великом броју, у распону од 6 до 45 пута (код нормалних особа), па до више од 200 пута, код болесника (пуна мутација).
300px|мини|5' нетранслатирани регион гена који онемогућава нормалну експресију FMR1 гена и његовог продукта Према досадашњим истраживањима FMRP1 () је високо присутан протеин у неуронима нервног система у којима се везује за приближно 4% информационе рибонуклеинска киселине (иРНК или mRNA).
FMRP1 у мозгу има кључну улогу за; Регулацију метаболизма mRNA Развој можданог стабла Пролиферацију, диференцијацију и преживљавање прогениторских ћелија.
И док је редукција FMR1 откривена у неким психијатријским поремећајима, његов потпуни губитак је главна карактеристика најчешћег наследног облика интелектуалне заосталости, директно повезане са генском мутацијом - Мартин-Бел синдрома.
Овај синдром, иако доста редак поремећај, карактерише се динамичном мутацијом FMR1 гена смештеног на дугом краку Х-хромозома. Наиме, ради се о експанзији понављајућег триплета CGG у 5' нетранслатираном региону гена (Xq27.3), у коме након мутације FMR1 гена настаје неактиван FMRP протеин, који онемогућава нормалну експресију FMR1 гена и његовог продукта, што доводи до прекида експресије протеина који је кодиран ФМР1 геном.
Узрок болести је према томе последица експанзији понављајућег триплета CGG у ФМР1 гену и његовог накупљања преко одређене норме. Према броју понављања, постоје три врсте услова: нормално стање у коме се CGG фрагменти реплицирају између 6 до 50 пута (у том случају нема манифестације болести), премутатција, са 59 до 200 реплика и пуна мутација, са више од 200 реплика, када настају манифестације болести.
Класе генотипова Нормално 6 до 45 реплика триплета Сиво подручје46 до 60 реплика триплета Премутација61 до 199 реплика триплета Пуна мутација> 200 реплика триплета Особе оба пола су здраве Особе оба пола су здраве Могу испољити тенденцију да шире поремећај из генерације у генерацију Или су стабилни и не теже да сукцесивно шире поремећај генерацијама. Мушкарци из ове групе не пате од Мартин-Бел синдрома, али преносе поремећај на своје ћерке. Око 80% жена са премутацијом могу пренети пуну мутацију на потомство. Мушкарци са пуним обликом мутације су ментално заостале и неплодне су. Особе из ове групе могу да пате од свих компликације њиховог стања. Жена хетерозиготи су благо ментално заостале, у око 60% случајева.
Скоро сви мушкарци са мутацијом имају симптоме болести, а око половина жена има менталну заосталост у различитом степену (од благе до тешке) и физичке карактеристика болести.
Неки особе имају велики број понављања (премутација) унутар ФМР1 гена (од 50 до 200), које не изазивају било какав поремећај. Такви појединци који имају премутацију гена су здрави носиоци, јер у наредним генерацијама интеракцијама они могу да повећају ризик од појаве потпуне мутације.
Тренутно није јасно разграничена горња граница нормалног генотипа и доње границе премутатног генотипа. Имајући ово у виду, научна заједница је усаглашеном конвенцијом дефинисала такозвану сиву зону премутације (сиво подручје), у којој се групе алела састоје од више понављајућих нуклеотидних триплета који варирају од 45 до 60. Неки од ових алела су нестабилни јер имају тенденцију да се шире из генерације у генерацију, за разлику од других који су стабилни и не теже да се сукцесивно шире генерацијама.
Манифестације болести Особе са Марин-Бел синдромом још у најранијем узрасту показују; Заостајање у неуроразвоју у виду сниженог интелектуалног капацитета, Успорен развоја говора, дислексије, Смањен, често промењљив ново пажње и концентрације, Сметњама видномоторне координације, Поремећаје у понашању. Смањена функција јајника После адолесценције код ових особа појављују се и краниофацијални знаци, а код мушкараца макроорхидизам.
Осим код Марин-Бел или синдрома крхког (фрагилног) Х-хромозома, редукција FMR1 протеина, као последица генске мутације, доказана је у неким психијатријским поремећајима попут аутизма, шизофреније, биполарног поремећаја расположења и великог депресивног поремећаја.
Клинички облици У клиничкој слици постоје две велике групе мутација са нестабилним - проширеним дугим краком на Х-хромозому:
Тежа клиничка форма, са потпуно нестабилним, тзв. фрагилни Х синдром (FXS), који је водећи познати узрок аутизам изазван појединачно измењеним познатим генима; Блажа клиничка форма, која се углавном јавља у првим деценијама живота. То је форма са тзв. делимично измењеним фрагилним Х-геном, који је у мањој мери повезан са аутизмом, а много више са повећаним ризиком за рану менопаузу код жена и једне посебне врсте ране деменције код мушкараца. Важно је истаћи и то да је делимично измењен фрагилни Х-ген 10 пута чешћи, и таквих случајева носилаца у САД се сматра да има један милион! Иако најчешће не знају да су носиоци ове генске промене, будуће мајке у себи носе 50:50 ризик да мушко потомство са FXS испољи поремећај, који се јавља убрзо по рођењу и често манифестује са тешким поремећајима психомоторног развоја.
Клиничка слика У клиничкој слици Мартин-Бел синдром доминирају следећи знаци и симптоми: Заостајање у неуроразвоју у виду сниженог интелектуалног капацитета Проблеми у понашању јављају се код више од 50% оболелих, са Мартин-Бел синдромом. Они су несразмери са поремећајима на когнитивном нивоу, у односу на децу са другим сметњама у развоју, која функционишу на сличном интелектуалном нивоу.Hagerman RJ, Hagerman PJ (eds). 3rd ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press; 2002
Поремећај пажње Смањен, често променљив ново пажње и концентрације, карактеристичан је недостатак (поремећај), који укључује хиперактивност, непажњу, немир и импулсивност.
Ови симптоми присутни су у 80% пацијената са Мартин-Бел синдромом.
Поремећаје у понашању