мини|Angiogeneza zavisna od aminoacil-tRNA-sintetaze-otkrivena-putem-bio-inženjering-inhibitora makrolida-srep13160-s1

Inhibitori angiogeneze su supstance koje inhibiraju rast novih krvnih sudova (angiogenezu). Mogu biti endogeni (kao normalni deo kontrole telesnih funkcija) ili ekzogeni (uneti farmaceutskim lekovima ili ishranom).

Nekad se smatralo da inhibitori angiogeneze imaju veliki potencijal kao silver bullet (srebrni metak) koji se može primeniti u lečenju mnogih vrsta karcinoma, ali se vremenom praksa je pokazala da anti-angiogena terapija ima mnoga ograničenja, jer su naučnici još uvek daleko od potpunog razumevanja patofizioloških mehanizama angiogeneze. Bez obzira na ta ograničenja, inhibitori angiogenezes se sve više koriste kao efikasno sredstvo u lečenju kancera, vlažne makularne degeneracije oka i drugih bolesti praćenih proliferacijom krvnih sudova.Cancer.com [homepage on the Internet]. National Cancer Institute at the National Institutes of Health; 2011 [cited 18 March 2014]. Available from: Ostaje nada da će buduća istraživanja angiogenezne bolesti moći da rasvetle za sada skrivena mesta potencijalne terapijske intervencije inhibitorima angiogeneze.

Istorija istraživanja antiangiogene terapije Ako se izgubi ravnoteža između angiogenih i angiostatskih faktora, angiogeneza postaje patološka te kao takva može doprinositi patogenezi mnogih bolesti, pre svega tumora, reumatoidnog artritisa, psorijaze,. proliferativne dijabetesne retinopatije, te u razvoju kolateralne cirkulacije u ishemičnim organima (npr. hipoksičnom srcu) i ekstremitetima. U patogenezi malignih bolesti angiogeneza ima ulogu u rastu primarnog tumora ali u u nastanku i rastu metastaza (pa se čini da ona ima i pozitivan i negativan učinak).

Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, i time stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora, čime bi složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora koji postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova, bio stabilizovan.

Dosad je otkriveno mnogo angiogenih i angiostatskih faktora čija je dobra usklađenost preduslov da bi angiogeneza bila u fiziološkim granicama. Kako... Genska stabilnost endotelnih ćelija, kao preduslov njihove trajne osetljivosti na terapiju, ali i njihova uniformnost među pojedinim tipovima tumora, čine antiangiogenu terapiju, gledano teorijski, izrazito efikasno. Nakon početnih pretkličinih ispitivanja koja su dala vrlo obećavajuće rezultate klinički eksperimenti, ipak nisu potvrdili velika hipotetička očekivanja.

I pored toga danas prevladava mišljenje da bi terapija antiangiogenim faktorima mogla imati primenu u kombinaciji sa konvencionalnim hemoterapijskim protokolima, sa ciljem da poveća njihov učinak.

Zasada postoji 40-ak studija u svetu u kojima se izvode ispitivanjadejstva antiangiogene terapije.

Mehanizam dejstva angiogeneze

мини|Bez angiogeneze rast tumora je ograničen Angiogeneza je složen biološki proces, koji obuhvata četiri koordinisana stadijuma (vazodilataciju i povećanje propustljivosti zida krvnog suda, destabilizaciju krvnog suda i razgradnju matriksa, proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija, formiranje i stabilizaciju novog krvnog suda).Vučević, D., Radak, Đ., Milovanović, I., Radosavljević, T., & Mladenović, D. . Patofiziološki mehanizmi angiogeneze u aterogenezi. Medicinski pregled, 66(7-8), 297-306. U tomprocesu angiogeneza je izrazito važan proces u patogenezi malignih bolesti. Tumorski rast, kao i rast udaljenih metastaza, bio bi nemoguć bez razvoja krvnih sudova potrebnih za ishranu tumora hranjivim materijama.

U ranoj fazi rasta, većina humanih tumora ne izaziva angiogenezu,jer tumori dijametra 1−2 mm difuzijom dobija sve materije koje su mu neophodne za rast, tako da dalja sudbina tumora zavisi od razvoja adekvatne neovaskularizacije, pa tumori godinama ostaju mali ili in situ. Tekk kada tumor stimuliše rast novih krvnih sudova, smatra se da je on prošao angiogeni prekidač (angiogenic switch), koji je okončao stanje vaskularnog mirovanja. Zadatak angiogenog prekidača je da dovode do ekspresije tumora pro-angiogenim faktorim koji povećavaju vaskularizaciju tumora. Konkretno, tumorske ćelije oslobađaju različite pro-angiogene parakrine faktore (uključujući angiogenin, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), fibroblastni faktor rasta (FGF) i transformišući faktora rasta-β (TGF-β), koji: stimulišu proliferaciju endotelnih ćelija i izazivaju migraciju i invaziju endotelnih ćelija koja rezultuje novim vaskularnim strukturama, koje vode poreklo iz obližnjih krvnih sudova. Za vezivanje i migraciju endotelnih ćelija u ekstracelularnu matricu, važnu ulogu imaju i molekuli koji su odgovorni za adhezije ćelija, kao što su integrini.

Glavni stimulus za ovaj angiogeni prekidač, je povećano stvaranje angiogenih faktora i/ili gubitak angiogenih inhibitora, čemu najčešče prethodi lišavanje kiseonika u tkivima, iako treba imati u vidu da i drugi stimulansi kao što su upala, onkogene mutacije i mehanički stres takođe mogu imati značajnu ulogu.

Kada angiogeni faktori odnesu prevagu nad angiogenim inhibitorima, počinje formiranje novih krvnih sudova u tumoru, što označava prelazak premaligniteta u zloćudni tumor. Angiogeni faktori koje izlučuju tumorske ćelije 10.000 puta povećavaju sposobnost deobe endotelnih ćelija. One zatim migriraju, i tom prilikom razgrađuju bazalnu membranu kapilara i međućelijsku supstanciju zahvaljujući proteazama koje same luče, ili ih izlučuju tumorske ćelije i makrofagi. Na kraju, endotelne ćelije izgrađuju tumorske krvne sudove, koji su propustljiviji, prošireni i nasumično povezani. Na taj način krvni sudovi tumora predstavljaju ulazna vrata tumorskih ćelija u cirkulaciju, što je prvi korak ka razvoju metastaza. U vezi sa navedenim utvrđeno je da je angiogeneza u neposrednoj vezi sa zloćudnom transformacijom tumora, odnosno što je angiogeneza naglašenija, tumor je zloćudniji i brže metastazira

Principi savremene antiangiogene terapije tumora Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, tj stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora. Složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova.

Glavni antiangiogeni i proangiogeni faktori koji su do sada razjašnjeni navedeni su u donjoj tabeli, mada nisu svi njihovi međusobni mehanizmi u potpunosti shvaćeni: Stimulatori (proangiogeni) i inhibitori (angiogeni) angiogeneze.Lutsenko, S.V., Kiselev, S.M. & Severin, S.E. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis. Biochemistry (Mosc) 68, 286-300 (2003). Stimulatori angiogeneze Inhibitori angiogeneze Aktivatori plazminogena Angiopoetini Angiotenzin II CXC hemokini sa ELR motivom Endotelini Eritropoetin (EPO) E-selektin Familija vaskularnih endotelnih faktora rasta (familija VEGF) Familija fibroblastnih faktora rasta (familija-FGF) Faktori rasta slični insulinu (IGFi) Integrini Interleukini Inhibitor aktivatora plazminogena (IAP) Leptin Metaloproteinaze matriksa (MMP) Azot monoksid (NO) Trombocitni faktor rasta (PDGF) Rezistin Neuropeptid Y (NPY) Transformišući faktor rasta β (TGFβ) Tumorski faktor nekroze α (TNFα) Urotenzin II Vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1) Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) Angiostatin Antitrombin III Arestin Endorepelin Endostatin Fibulin Fragment prolaktina Grelin Inhibitor aktivatora plazminogena (IAP) Interferon α (INFα) Interferon β (INFβ) Kanstatin Kolagen XVIII Metaloproteinaze matriksa (MMP) Natriuretički peptidi Prolaktin Somatostatin Tkivni inhibitori MMP Trombocitni faktor-4 Trombospondin-1 Trombospondin-2 Troponin-1 Tumstatin Vaskulostatin CXC hemokini bez motiva Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), Med Istraž. . ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava. Glavni principi antangiogene terapije Antiangiogena terapija je zasnovana na 4 principa.Ellis LM. Tumor angiogenesis: Meniscus Educational Institute; 2002. publication no. 1532–3048. (Horizons in cancer therapeutics vol. 3 pp. 4–22). Prvi terapijski princip Prvi princip je blokada dejstva specifičnih angiogenih faktora, odnosno onih koji imaju mitogeni efekat na endotelne ćelije. Od takvih lekova najširu upotrebu u kliničkim istraživanjima ima specifično antitelo za VEGF receptor bevacuzimab, koji se nalazi u različitim fazama kliničkog ispitivanja u terapiji dijabetesne retinopatije, kolorektalnog karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma dojke,Adis RD. Bevacuzimab. Anti-VEGF Monolonal Antibody, Avastin, Rhumab-VEGF. . i drugih kliničkih stanja. Na istom nivozu procesu angiogeneze deluju i inhibitori tirozinske kinaze koja se nalazi na unutarćelijskom delu receptora za VEGF, i služi za prenos signala u ćeliji. Primer takvog leka je SU5416 za koji je dokazana dobra podnošljivost u fazi I kliničkog istraživanja. Drugi terapijski princip Sledeća strategija je smanjenje dejstva bilo faktora, bilo ćelija, koje stimučiću preživljenje endotelnih ćelija. Upravo iz takvog razmišljanja proizašao je razvoj integrinskih antagonista koji onemogućavaju vezanje endotelne ćelije za ekstracelularni matriks, što dovode do njene apoptotske smrti. Treći terapijski princip Poznavanje angiostatskih faktora kao što su endostatin i angiostatin dovelo je do njihove primene u pretkliničkim i kliničkim studijama u kojima je dokazao svoj antiangiogeni potencijal uz minimalnu toksičnost. Četvrti terapijski princip Posljednji način lečenja odnosi se na blokadu nekih puteva koji mogu voditi pojačanju angiogenih faktora. Tako je npr. poznato da prenos signala putem HER2/neu receptora dovodi do pojačanja angiogeneze. Uspešnom blokadom tog puta trastuzumabom dolazi do indirektnog blokiranja angiogeneze. Sličnim mehanizmom deluju i inhibitori ciklooksigenaze s obzirom na to da jedan od produkata delovanja tog enzima prostaglandin E2 koji dovodi do porasta ekspresije angiogenih faktura. Upravo se tim mehanizmom tumači smanjena učestalost nekih tumora (kolorektalni karcinom) u osoba koje su uzimale COX-2 (ciklooksigenaza 2) inhibitore, pa je u tom smislu njihova primjena čini klinički opravdanom.

Egzogeni regulatori Bevacizumab мини|Mehanizam delovanja inhibitora angiogeneze. Bevacizumab se vezuje za VEGF koji inhibira njegovu sposobnost vezivanja i aktivacije VEGF receptora. Bevacizumab (brend Avastin, Genentek/Roš) je monoklonsko antitelo koje se selektivno veže na protein vaskularni endotelijalni faktor rasta A (VEGFA), koji se nalazi na sastavu krvnih i limfnih sudova.. Mehanizam dejstva