Псеудохипоксија је стање које опонаша хипоксију,па иако у организму има довољно кисеоника, дисање митохондрија је нарушено због недостатка неопходних коензима, као што су никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) коензим присутан у свим живим ћелијама и тиамин пирофосфат (TPP, tiamin difosfat, ThDP). Повећани цитосолни однос слободног NADH/NAD+ у ћелијама (више NADH него NAD+ ) може бити узрокован дијабетичком хипергликемијом и прекомерном конзумацијом алкохола. Низак ниво TPP је резултат недостатка тиамина.

Недостатак расположивог NAD+ или TPP производи симптоме сличне хипоксији (недостатак кисеоника), јер су потребни првенствено Кребсовом циклусу за оксидативну фосфорилацију, а NAD+ у мањој мери у анаеробној гликолизи. Оксидативна фосфорилација и глиоколиза су од виталног значаја јер ови метаболички путеви производе АТП, молекул који ослобађа енергију неопходну за функционисање ћелија.

Како нема довољно NAD+ или TPP за аеробну гликолизу нити оксидацију масних киселина, прекомерно се користи анаеробна гликолиза која претвара гликоген и глукозу у пируват, а затим пируват у лактат (ферментација). Ферментација такође генерише малу количину NAD+ из NADH, али само довољно да одржи анаеробну гликолизу. Прекомерна употреба анаеробне гликолизе нарушава однос лактат/пируват изазивајући лактацидозу. Смањење пирувата инхибира глуконеогенезу и повећава ослобађање масних киселина из масног ткива. У јетри, повећање слободних масних киселина у плазми доводи до повећане производње кетона (који у вишку изазива кетоацидозу). Повећане количине слободних масних киселина у плазми, повећан ацетил-CoA (акумулиран услед смањене функције Кребсовог циклуса) и повећан NADH доприносе повећању синтезе масних киселина у јетри (која у вишку изазива болест масне јетре).

Псеудохипоксија такође доводи до хиперурикемије пошто повишена млечна киселина инхибира лучење мокраћне киселине у бубрезима; као и недостатак енергије услед инхибиране оксидативне фосфорилације доводи до повећаног обрта аденозин нуклеотида реакцијом миокиназе и циклусом пуринских нуклеотида.

Истраживања су показала да опадање нивоа NAD+ током старења изазива псеудохипоксију, а да повећање нуклеарног NAD+ код старих мишева преокреће псеудохипоксију и метаболичку дисфункцију, чиме се преокреће процес старења. Тренутно се раде испитивања NAD+ на људима која су почела 2010-их година.

Псеудохипоксија је карактеристика која се обично примећује код лоше контролисане шећерне болести. Концепт псеудохипоксије код шећерне болести одраслих (шећерне болест тип 2) и његових компликација први су изнели Вилијамсон и сарадници 19931. године и од тада је псеудохипоксија привукла све већу пажњу у области истраживања шећерне болести.

Реакције Код лоше контролисане шећерне болести, пошто инсулин није довољан, глукоза не може да уђе у ћелију и остаје висока у крви (хипергликемија). Пут полиола претвара глукозу у фруктозу, која онда може да уђе у ћелију без потребе за инсулином. Оксидативно оштећење ћелија у шећерној болести оштећује ДНК и узрокује активирање поли (АДП рибозе) полимераза или ПАРП, као што је ПАРП1. Оба процеса смањују расположиви NAD+.

У катаболизму етанола, етанол се претвара у ацетат, трошећи NAD+. Када се алкохол конзумира у малим количинама, NADH /NAD+ однос остаје у равнотежи довољно да се ацетил-CoA (претворен из ацетата) користи за оксидативну фосфорилацију. Међутим, чак и умерене количине алкохола (1-2 пића) резултирају више NADH него NAD+, што инхибира оксидативну фосфорилацију. У хроничној прекомерној конзумацији алкохола, микрозомални етанол оксидациони систем (МЕОС) се користи као додатак алкохол дехидрогенази.

Шећерна болест Шећерна болест типа 2 узрокована је упорним високим нивоом глукозе у крви, што је познато као дијабетичка хипергликемија. Ова хипергликемијска ситуација, када се не контролише, може прекомерно произвести NADH и снизити никотинамид аденин динуклеотид (NAD+), стварајући тако NADH /NAD+ редокс неравнотежу и довести до ћелијске псеудохипоксије.

Појава псеудохипоксије код шећерне болести и њених компликација узрокована је NADH /NAD+ редокс неравнотежом, углавном је узрокована активацијом алдехид редуктазе у путу полиола и ​​PARP инхибитором . Псеудохипоксија може изазвати редуктивни стрес праћен оксидативним стресом који на крају доводи до смрти ћелије и дисфункције ткива). Као средство за обнављање NADH /NAD+ редокс равнотеже и спречавање појаве псеудохипоксије, НР се показао као обећавајуће једињење као терапеутско средство за шећерну болест и његове компликације. Треба напоменути да се други системи, као што је митохондријски комплекс 1 , такође могу истражити као терапијски циљ за обнављање NADH /NAD+ редокс равнотеже како би се спречила појава псеудохипоксије код шећерне болест типа 2.

Пут полиола D-глукоза + NADPH → Сорбитол + NADP+ (катализује алдоза редуктаза)

Сорбитол + NAD+ → D-фруктоза + NADH (катализује сорбитол дехидрогеназа)

Поли (ADP-рибоза) полимераза-1 Протеин + NAD+ → Протеин + ADP-рибоза + никотинамид (катализују PARP1)

Катаболизам етанола

Alcohol dehydrogenase Етанол + NAD+ → Ацеталдехид + NADH + H+ (катализује алкохол дехидрогеназа)

Ацеталдехид + NAD+ → Ацетат + NADH + H+(катализује алдехид дехидрогеназа)

МЕОС Етанол+ NADPH + H+ + O2 → Ацеталдехид + NADP+ + 2H2O (катализовано од CYP2E1)

Ацеталдехид + NAD+ → Ацетат + NADH + H+(катализује алдехид дехидрогеназа)

Референце

Категорија:Цитологија Категорија:Знаци болести Категорија:Геријатрија Категорија:Биолошко старење