Опонашаоци ограничавања калорија (ООК), познати и као опонашаоци ограничавања енергије, представљају претпостављену врсту додатака исхрани или кандидата за лијекове који би, у начелу, опонашали значајне учинке против старења које ограничавање калорија (ОК) има на многе лабораторијске животиње и људе. ОК се одређује као смањење калорија од 20% (благо ОК) до 50% (изражено ОК) без довођења до неухрањености или смањења неопходних хранљивих састојака. Дјелотворан ООК би измијенио кључне путеве размјене материја укључене у саме учинке ОК-а, што би довело до очувања младоликог здравља и дужег животног вијека без потребе за смањењем уноса хране. Овај назив су осмислили Лејн, Инграм и Рот из Националног института за старење у свом прекретничком раду из 1998. године, објављеном у часопису -{Journal of Anti-Aging Medicine}-, који је претеча часописа -{Rejuvenation Research}-. Показало се да је низ гена и путева укључен у дјеловање ОК-а код огледних организама, те они представљају привлачне циљеве за проналажење лијекова и развој ООК-а. Међутим, до данас није пронађен ниједан дјелотворан ООК.
Кандидати
У кандидате једињења убрајају се: Ресвератрол (3,5,4'-трихидрокси-транс-стилбен) јесте стилбеноид, врста природног фенола и фитоалексин који природно ствара неколико биљака, укључујући грожђе, а нарочито коријен јапанског рејнутрија, из којег се издваја у трговинске сврхе. Ресвератрол је предложен као ООК на основу низа раних извјештаја који су утврдили да он продужава животни вијек квасаца, ваљкастог црва -{Caenorhabditis elegans}- и винских мушица. Научници који су учествовали у овим истраживањима касније су основали предузеће -{Sirtris Pharmaceuticals}-, које је радило на развоју аналога ресвератрола као заштићених лијекова. Ово је подстакло многа предузећа да производе и нуде на тржишту додатке исхрани на бази ресвератрола. Међутим, истраживања независних научника нису успјела да понове ове исходе. Штавише, у свим досадашњим огледима, ресвератрол у неколико различитих доза није успио да продужи животни вијек витких, генетски нормалних мишева или пацова. Лијек за шећерну болест метформин предложен је као могући ООК након што је утврђено да мишеви којима је даван овај лијек показују сличне промјене у изражавању гена као и мишеви на ОК-у. Он је већ клинички одобрен за лијечење шећерне болести и користи се у ове сврхе током протеклих 40 година. Он повећава осјетљивост инсулинских рецептора на површини мишићних и масних ћелија и покреће гене који смањују стварање глукозе у јетри, чиме се смањује опасност од неензимске гликозилације и других оштећења повезаних са старењем; ови учинци се такође уочавају код ОК-а. Касније је забиљежено да метформин продужава животни вијек сојева мишева који кратко живе или су генетски склони оболијевању од рака. Међутим, два истраживања на пацовима и мишевима са уобичајеном генетиком и дужином живота нису утврдила никакав учинак метформина на најдужи животни вијек, а само веома мали учинак на средишњи животни вијек. Оксалоацетат је метаболички међупроизвод у циклусу лимунске киселине. Код краткоживућег ваљкастог црва -{Caenorhabditis elegans}-, додавање оксалоацетата повећава однос редукованог и оксидованог никотинамид аденин динуклеотида (-{NAD+:NADH}-) како би се покренули сигнални путеви -{AMPK}- и -{FOXO}-, слично ономе што се догађа при ограничавању уноса калорија. Повећање односа -{NAD+/NADH}- посљедица је реакције преласка оксалоацетата у малат у цитоплазми путем ензима малат дехидрогеназе. У митохондријама које су издвојене из ћелија и испитане у средини обогаћеној оксалоацетатом, ово повећање може бити прилично изражено. Смањење односа -{NAD+/NADH}- предложено је као механизам старења ћелија који је контролисан размјеном угљених хидрата. Због својих упоредних учинака на ове путеве, оксалоацетат је предложен као ООК. Код краткоживућег ваљкастог црва -{Caenorhabditis elegans}-, додавање оксалоацетата у средину заиста повећава просјечни животни вијек; било је нејасно да ли има учинак на најдужи животни вијек. Међутим, када су га испитале двије независне групе научника у четири универзитетске лабораторије, додаци оксалоацетата нису имали никакав учинак на животни вијек код здравих лабораторијских мишева. Римонабант је лијек против гојазности који је првобитно био одобрен за употребу у Европској унији, али је касније повучен због психичких нежељених учинака, укључујући тјескобу и потиштеност. Америчка Управа за храну и лијекове никада није одобрила римонабант за употребу у Сједињеним Америчким Државама. Ријеч је о блокатору ендоканабиноидног рецептора 1. Ендоканабиноиди су хемијске материје сличне канабису које подстичу апетит и уређују енергетску равнотежу. Прекомјерно подстицање ендоканабиноидног рецептора у хипоталамусу појачава апетит и покреће стварање масти (липогенезу). Оно такође омета благотворно дјеловање адипонектина. Римонабант сузбија ове појаве, па тако смањује апетит, уравнотежује енергију и повећава ниво адипонектина, што смањује унутарстомачне масне наслаге. Он побољшава састав масти у крви (липидни профил), подношљивост глукозе и обим струка, те се због тога по свом учинку може упоредити са ограничавањем уноса калорија (ОК). Липоинска киселина (α-липоинска киселина, алфа-липоинска киселина или АЛА) није успјела да продужи животни вијек код нормалних мишева или пацова у бројним истраживањима, било самостално или као дио здруженог лијечења. 2-Дезокси-D-глукоза, или 2ДГ, била је прво средство које је испитивано као могући ООК. Ово једињење сузбија гликолизу и може да опонаша неке од тјелесних учинака ОК-а, нарочито повећану осјетљивост на инсулин, смањен ниво глукозе, снижену тјелесну температуру и друге биохемијске промјене. Забиљежено је да оно продужава животни вијек ваљкастих црва -{C. elegans}-; међутим, истраживања на различитим сојевима пацова утврдила су да 2ДГ није продужио животни вијек у неколико испитаних доза, те да је испољио отровне учинке. „Хистопатолошка анализа срца открила је све већу вакуолизацију у срчаним миоцитима са повећањем дозе, а бојење ткива је показало да те вакуоле нису садржавале ни гликоген ни липиде.”
Изнијета је претпоставка да би рапамицин, лијек који сузбија пут механичке мете рапамицина (-{mTOR}-), могао бити ООК, на основу реаговања активности -{mTORC1}- на доступност хранљивих састојака; чињенице да је активност -{mTOR}--а сузбијена путем ОК-а; чињенице да генетско сузбијање преноса сигнала -{mTOR}--а продужава најдужи животни вијек код бескичмењака, као и да фармаколошко сузбијање -{mTOR}--а рапамицином продужава најдужи животни вијек како код бескичмењака тако и код мишева. Иако се чини да „искључивање” чинилаца из каскаде -{mTOR}--а спречава учинке рапамицина на животни вијек код бескичмењака, изненађујуће је да учинци ОК-а и рапамицина на размјену материја и изражавање гена показују значајне разлике код мишева, при чему докази упућују на то да су механизми ове двије терапије против старења у великој мјери засебни и вјероватно сабирајући.
Остали кандидати за ООК јесу: Глукозамин или његова изведеница -{n}--ацетилглукозамин продужили су животни вијек како облих црва, тако и мишева. Сузбијачи пероксизомским пролифератором активираног рецептора гама, попут росиглитазона и гугулипида, који дјелују као појачивачи осјетљивости на инсулин, чинећи масне ћелије осјетљивијим на инсулин везивањем за њихове -{PPAR}- рецепторе. Средства која прилагођавају сиртуине (позната као СТАК — једињења која покрећу сиртуине), на примјер, физетин. Ексанадин (ексенатид), прилагођавач глукагону сличног пептида-1 (-{GLP}--1) (првобитно откривен у отрову аризонског отровног гуштера), припада скупини опонашалаца инкретина и олакшава управљање глукозом. Адипонектин (заједно са лептином уређује размјену материја у масном ткиву, а покрећу га сузбијачи PPAR-а попут розиглитазона). Аципимокс. Хидроксицитрат. Сузбијачи дипептидил пептидазе IV (-{DPP}--4). Јодоацетат. Манохептулоза (сузбијач гликолизе). Прилагођавачи неуропептида Y (-{NPY}-). 4-фенилбутират (-{PBA}-). Гимнемозид (прилагођава упијање глукозе). Спермидин.
Референце
Литература
Спољашња веза
Категорија:Биогеронтологија Категорија:Геронтологија