Штучна підшлункова залоза або штучні бета-клітини — це медичний пристрій, який забезпечує хворих на цукровий діабет інсуліном залежно від постійних вимірювань рівня цукру в крові. Таким чином, він імітує функцію бета-клітин, що знаходяться в острівцях Лангерганса підшлункової залози, які виробляють і вивільняють інсулін в організмі, та які руйнуються або недостатньо виконують свої функції у хворих на діабет. Робота штучної підшлункової залози більше відповідає природному вивільненню інсуліну, ніж звичайна інсулінотерапія або лікування за допомогою інсулінової помпи.
Основними компонентами штучної підшлункової залози є датчик безперервного вимірювання глюкози для визначення рівня цукру в крові, помпа для контрольованої подачі інсуліну та мініатюрний комп'ютер, який оцінює дані вимірювання датчика, та контролює роботу помпи за допомогою алгоритму для імітації циклу контролю глюкоза-інсулін. Штучна підшлункова залоза розробляється орієнтовно з 1970 року, а відповідні системи вперше випробували на людях наприкінці 1970-х років. Метою застосування апарату є тривале використання як імплантату або як пристрою, який може носити пацієнт. Натепер штучна підшлункова залоза все ще є предметом досліджень. Комерційні системи та системи біохакінгу з'явились орієнтовно з 2018 року.
Історія Уперше схему штучної підшлункової залози описав у 1964 році Кадіш.AH. Kadish: Automation control of blood sugar. I. A servomechanism for glucose monitoring and control. Am J Med Electron 1964;3:82–86 Починаючи з 1974 року кілька дослідницьких груп у всьому світі намагалися наблизитися до створення апарату контрольованої інфузії інсуліну, включаючи Альбісера (США), Крігена (Австралія), Міруза (Франція) і Сісірі (Японія). У Західній Німеччини над розробкою такого апарату працював Е. Ф. Пфайффер (помер 23 січня 1997) в Ульмі.E.F. Pfeiffer, C. Thum, A.H. Clemens: The artificial Beta-Cell: A continuous control of blood sugar by external regulation of insulin infusion. In: Horm. Metabol. Res., 1974, 6, S. 339—342. У Карлсбурзі в НДР У. Фішер і його колеги одночасно досліджували систему з математичною моделлю і датчиком глюкози.U. Fischer et al. Does physiological blood glucose control require an adaptive control strategy? In: IEEE Trans Biomed Eng., 1987, 34, S. 575–82. У той же час в Японії М. Сісірі представив пристрій для підшкірного введення. В обидвох випадках не змогли розробити мініатюрні пристрої. Від цього часу в комерційне виробництво були запущені великі пристрої з неімплантованими датчиками та контрінфузією глюкози («Biostator» і «Nikkiso STG-22 Blood Glucose Controller»). З 1978 року перші підшкірні інсулінові помпи випускали компанії «Pickup» в Англії та «Tamborlane» у США. Лише після того, як розпочалось виробництво у великих кількостях надійних та з можливістю імплантації безперервних датчиків глюкози, з 2004 року розпочалось масове виробництво штучної підшлункової залози, насамперед у США. З 2000 року дослідження штучної підшлункової залози підтримувалися значною підтримкою таких установ, як JDRF, Національний інститут охорони здоров'я США та Європейський Союз. Зокрема, JDRF підтримав розробку симулятора типу 1, який після схвалення FDA значно прискорив дослідження та частково зробив непотрібними експерименти на людяхM. Vettoretti et al.: Type-1 Diabetes Patient Decision Simulator for In Silico Testing Safety and Effectiveness of Insulin Treatments. У: Transactions on Biomedical Engineering, 2018, 65, S. 1281 doi:10.1109/TBME.2017.2746340 З 2011 року стало доступним портативне керування апаратом після розробки можливості перенесення програмного забезпечення на смартфони Android (система DIAS).
Підгрупи і види апаратів Існують різні типи штучної підшлункової залози, які дещо відрізняються між собою: Розташування датчика та інсулінового катетера: підшкірно, внутрішньовенно або внутрішньоочеревинно Ступінь автоматизації Ступінь мініатюризації, можливість імплантування Місце застосування: відділення інтенсивної терапії, стаціонар, амбулаторне лікування Цільовий діапазон або точне цільове значення Введення лише інсуліну або введення інсуліну з глюкагоном або прамлінтидом Тип алгоритму контролю, наприклад оцінка ЧСС
Система порогового переривання Завданням системи пристроїв для призупинення порогової дії інсуліну є зменшення тяжкості або недопущення небезпечного падіння рівня глюкози в крові (гіпоглікемії) шляхом тимчасового припинення подачі інсуліну за допомогою помпи, коли рівень глюкози досягає визначеного порогового значення або наближається до нього.R. M. Bergenstal, D. C. Klonoff, S. K. Garg, B. W. Bode, M. Meredith, R. H. Slover, A. J. Ahmann, J. B. Welsh, S. W. Lee, F. R. Kaufman: Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. У: The New England Journal of Medicine, випуск 369, № 3, липень 2013, S. 224–232, doi:10.1056/NEJMoa1303576, PMID 23789889. Подальшим розвитком цього напрямку є системи, які передбачають, коли буде досягнуто порогове значення (prediction, ). У дослідженні в США з прогнозованим перериванням 78 % рівнів глюкози в крові були між 70 і 200 мг/дл вночі з PLGS, порівняно з 71 % без такого прогнозованого відключення.T Spaic et al.: Predictive Hyperglycemia and Hypoglycemia Minimization: In-Home Evaluation of Safety, Feasibility, and Efficacy in Overnight Glucose Control in Type 1 Diabetes. У: Diabetes Care, 2017 40(3), S. 359–366. doi:10.2337/dc16-1794.
Системи контролю діапазону Система контролю діапазону (CTR) зменшує ймовірність гіпер- або гіпоглікемії шляхом зміни дози інсуліну, коли рівень глюкози в крові наближається до вищого або нижчого порогу. Людям, які обирають цей тип системи, все одно необхідно самостійно вводити інсулін, проводити моніторинг рівня глюкози в крові та коригувати дозу інсуліну до цих значень.
Системи керування заданими значеннями Системи керування заданим значенням (Control-to-target, CTT) повинні забезпечити досягнення заданого або цільового значення рівня глюкози в крові. Система працює повністю автоматично і не вимагає участі користувача, окрім калібрування.
Бігормональна система контролю
Бігормональна система контролю призначена для досягнення цільового значення рівня глюкози за допомогою 2 алгоритмів, кожен з яких керує насосом для гормону, що знижує рівень цукру (інсулін), і гормону, що підвищує рівень цукру (глюкагон). Такий тип регуляції краще імітує регуляцію глюкози здорового організму. У здорових людей глюкагон утворюється в α-клітинах підшлункової залози, і ще раніше схвалений як препарат для парентерального застосування при тяжкій гіпоглікемії.
Мінуси: Довгострокова безпека глюкагону ще не досліджена. Створити стабільну композицію важко через утворення фібрил і агрегатів у водному розчині та розкладання гормону.
Перевага: глюкагон має більш швидкий час початку дії, ніж аналоги інсуліну (приблизно 20 хвилин до максимуму).
Гібридна система з пілотним керуванням Гібридна система дозволяє пацієнту вводити додаткову дозу інсуліну перед їжею. Ця додаткова доза знижує ризик гіперглікемії після їжі. У таких системах частково реалізовано процес прямої подачі, який є звичайним у технології керування для коригування очікуваних відхилень у параметрах. Оскільки відхилення неможливо точно зафіксувати, їх може лише оцінити користувач (оцінка кількості вуглеводів або вуглеводних одиниць), використовується частковий попередній контроль, у якому, наприклад, 50 % розрахованої дози інсуліну можна ввести заздалегідь у вигляді болюсу. У таких моделях відмовляються від принципу повністю автоматичного керування на користь кращого балансу введення гормонів, для чого потрібна допомога користувача.
Типи регуляторів
Модель з прогнозним керуванням Регулятори з прогнозним керуваннямJ Richalet et al.: Model predictive heuristic control: Applications to industrial processes. In: Automatica, 1978, 14, S. 413–428. (, MPC) використовуються у випадку, коли загальні регулятори (PID) не мають необхідної якості, та є достатньо часу для оптимізації керування на кожному кроці процесу. Після кожного відбору (вимірювання) користувач може наново ввести контрольні параметри на основі прогнозу.
Пропорційно-інтегрально-похідний регулятор (PID) Цей тип контролера складається з трьох компонентів: пропорційний компонент, у якому маніпулювана змінна (швидкість інфузії) стає пропорційною контрольній різниці (фактичне значення рівня глюкози — цільове значення рівня глюкози); інтегруючий компонент, який забезпечує стабільну точність, але уповільнює відповідь; диференціатор, який реагує на зміни, роблячи контролер швидким, але посилює швидкі відхилення, та може зробити контролер нестабільним. З 2010 року такі регулятори, на основі фізіологічної регуляції здорової підшлункової залози, отримують зворотний зв'язок від прогнозованого рівня інсуліну (IOB) для запобігання гіпоглікемії, спричиненій надмірною інсулінізацією.
У 2017 році тільки на ринок США вийшов апарат «Minimed 670G», в якому базальна норма регулюється за допомогою PID-алгоритму зі зворотним зв'язком. Ця система не записує прийом їжі, тому її класифікують як гібридну систему.
Нечіткий контролер Система нечіткого керування складається з контролера, який контролює низку дискретних вхідних значень (наприклад, 3 діапазони глюкози: високий, нормальний, низький) за допомогою нечітких правил (правила «якщо»-«тоді»), та вихідного значення (швидкість інфузії інсуліну) результату. Тут приблизні значення доз інсуліну генеруються з емпіричних знань, які близькі до рекомендацій діабетологів щодо дозування. Таким чином, нечіткий контроль базується на звичайній практиці болюсного розрахунку в повсякденному житті: пацієнт коригує між рівнем цукру 140 і 170 мг/дл за допомогою однієї одиниці інсуліну (МО) і між 170 і 200 мг/дл за допомогою 2 МО інсуліну тощо.
Архітектура зниження ризиків і безпеки Неправильне вимірювання датчиком та/або неправильне використання алгоритму керування може призвести до небезпечної для життя гіпоглікемії. Також, наприклад технічне обмеження швидкості інфузії можливе за допомогою окремого алгоритму прогнозування гіпоглікемії. Зокрема, для цієї мети використовується модуль виявлення низького рівня глюкози або розрахунок інсуліну в системі для введення.
Особливості та труднощі регулювання Особливістю зворотного зв'язку є тривалі затримки процесу: фізіологічною, і тому неважливою затримкою дії є затримка інсуліну в печінці на близько 100 хвилин і в периферійній тканині (м'язах) на близько 20 хвилин. Крім того, із застосуванням апарату для підшкірного введення інсуліну потенційно може додатися низка затримок на обох кінцях: час затримки приблизно 5–15 хв через датчик глюкози та тканинну дифузію, та затримка внаслідок поглинання інсуліну. Штучна підшлункова залоза також у деяких випадках не може працювати оптимально через затримки та неточності вимірювання та введення інсуліну. Порушення дії, тобто швидкі зміни, такі як прийом їжі, які спричиняють підвищення рівня глюкози, яке відбувається набагато швидше, ніж час, необхідний для всмоктування та дії інсуліну, не можна виправити. Контролер може стати нестабільним через те, що втручання в управління є занадто сильним або занадто швидким. Таким чином, регулятор повинен реагувати повільніше, що означає, що піки глюкози після прийому їжі стають більшими, і пізніше може виникнути гіпоглікемія. Через цю «контрольну дилему» контролери працюють повільно, а найкраще працюють лише вночі у квазі-сплячому стані. Разом із фізичними вправами та харчуванням з'являються такі відхилення, які особливо хочеться виправити за допомогою штучної підшлункової залози.C. Cobelli et al. Advancing Our Understanding of the Glucose System via Modeling ;IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING,. 61(5): 157 (2014) Це означає, що системи для введення часто є гібридними. У регуляції можуть допомогти інші форми введення інсуліну, такі як внутрішньоочеревинне введення або інгаляційне введення.
Цілі та показники ефективності Цілями та показниками ефективності роботи штучної підшлункової залози є: