Препроорексин (від , що означає «попередній», і , що означає апетит) ― це білок-попередник нейропептидів орексин-А та орексин-Б, який складається зі 131 амінокислотного залишку. Препроорексин синтезують нейрони заднього та латерального гіпоталамуса.

Еволюція

Гени орексинів

Гени, що кодують препроорексин, демонструють висококонсервативні локуси протягом еволюції хребетних, включаючи структуру з двох екзонів, з більшим екзоном 2, який включає послідовності, що кодують орексини А та В. Екзон 1 зазвичай містить 5'-UTR і частину сигнальної послідовності . У послідовності препроорексину послідовності орексину А безпосередньо передують сигнальним пептидам. За обома зрілими пептидами слідує передбачуваний консенсусний мотив для С-кінцевого амідування (GR/KR/K) (рис. 1 , 2). С-кінцеві ділянки послідовностей препроорексину, наступні за послідовністю орексину, варіабельні серед видів, що свідчить про те, що в цій області не кодуються інші функціональні пептиди.

Орексини, що не належать до ссавців, також дуже подібні до орексину А ссавців, але мають більше варіацій, ніж у ссавців. Як правило, у структурі орексину А немає N-кінцевого піроглутамілювання через відсутність N-кінцевого залишку глутамату.

Послідовності орексину A птахів (курки, індички та зяблика) містять 34 амінокислотні залишки та мають два внутрішньодисульфідні містки (C7–C13 та C8–C15), тоді як послідовності орексину B є лінійними пептидами з 28 амінокислот.

Гени рецепторів У ссавців існує два підтипи рецепторів орексину, OX1R і OX2R, обидва з яких є членами GPCR класу B. Орексин A демонструє схожу спорідненість як з OX1R, так і з OX2R, тоді як орексин B демонструє вищу спорідненість з OX2R порівняно з OX1R. Гени OX1R і OX2R людини розташовані на хромосомах 1 і 6 відповідно. OX1R і OX2R людини мають 63,5 % однакових амінокислот.

OX1R зустрічається виключно у видів ссавців і, як вважають, розвинувся з предків OX2R, імовірно, через подвоєння генів під час еволюції ранніх ссавців. OX2R присутній у всіх геномах хребетних, що свідчить про те, що OX2R є предковою формою рецепторів орексину. Хромосомна локалізація цих рецепторів також свідчить про те, що OX1R є продуктом відносно недавнього подвоєння гена OX2R. Фланкуючі гени OX2R (FAM83B і GFRAL) також добре збережені у всіх відомих видів ссавців. Хоча гени TINAGL1 і PEF1 знаходяться в безпосередній близькості до гена OX1R ссавців, вони не зустрічаються в паралогічних областях в геномах інших тварин.

Біосинтез Препроорексини синтезуються у нейронах латерального гіпоталамуса. А далі ферментативно дозріває (в ендоплазматичному ретикулюмі) до орексину-А та орексину-Б.

Ген, що кодує препроорексин у людини, позначається як HCRT і локалізується на хромосомі 17 (17q21.2).

Рівень мРНК препроорексину змінюється в залежності від стану організму, наявності голоду, рухливості тощо:

при обмеженні рухливості, охолодженні, гіпоглікемії та обмеженні харчування кількість м-РНК препроорексину зростає, тоді як при реакціях страху — навпаки знижується У мишей, нокаутних геном препроорексину відсутні циркадні зміни температури тіла Рівень експресії гена препроорексину в клітинах гіпоталамуса зростає в 5.5 разів через 1 годину після закінчення обмеження рухливості щурів і нормалізується через 1 годину після охолодження на фоні обмеження рухливості. Зниження імунореактивності орексин-вмісних нейронів, локалізованих в окремих структурах і зонах гіпоталамуса, при одночасному підвищеному рівні експресії гена препроорексину в клітинах гіпоталамуса свідчить про порушення балансу між синтезом і споживанням орексину в цих нейронах і залучених даних структур у реалізацію дії.

Функції орексинів Орексинові нейрони залучені у регуляцію харчової поведінки, навчання, пам'яті, станів збудження (зокремо контроль станів спання/неспання).

Для лікування залежностей, безсоння, ожиріння, тривоги та панічних розледів, винайшли два класи антагоністів орексинових нейронів: селективні до певного рецептора (SORA-1 та SORA-2) та ті, які зв'язуються із обома рецепторами орексину (DORA).

Перспективи Наукові дослідження препроорексинів зосереджені на розкритті механізмів їх активації та функціонування. Вивчення цих процесів сприяє розробці нових лікарських засобів для лікування порушень сну, депресії, тривоги та залежності.

Примітки