Принцип «intention-to-treat» (ITT, дослівний переклад: «як мали намір лікувати») — це підхід до аналізу результатів рандомізованих контрольованих досліджень, який базується на початковому призначенні лікування, а не на фактично отриманому лікуванні. ITT аналіз вважається золотим стандартом для оцінки результатів клінічних досліджень, оскільки він забезпечує неупереджене порівняння між групами лікування та відображає потенційні ефекти лікування в реальній клінічній практиці.
Ключові характеристики
Всі рандомізовані учасники включаються в аналіз, незалежно від того, чи дотримувались вони протоколу дослідження. Учасники аналізуються в тих групах, до яких вони були спочатку рандомізовані. Включає всіх учасників, навіть якщо вони: Порушили протокол Вибули з дослідження Не дотримувались призначеного лікування Отримали інше лікування
Переваги
Зберігає прогностичний баланс, створений початковою рандомізацією. Дає більш надійну оцінку ефективності лікування в реальних умовах. Мінімізує помилки I типу (хибнопозитивні результати). Зберігає розмір вибірки та статистичну потужність дослідження.
Обмеження
Консервативна оцінка ефекту лікування ITT аналіз зазвичай дає консервативну оцінку ефекту лікування через «розбавлення» результатів недотриманням протоколу Це може призвести до недооцінки ефективності лікування у пацієнтів, які дотримуються протоколу
Проблеми з інтерпретацією Гетерогенність може виникнути, якщо в кінцевому аналізі змішуються пацієнти, які не дотримувалися протоколу, вибули та дотримувалися протоколу Інтерпретація може бути ускладнена, якщо велика частка учасників переходить до протилежних груп лікування
Статистичні обмеження ITT аналіз більш схильний до помилок II типу (хибнонегативних результатів) через свій консервативний підхід
Проблеми з відсутніми даними Повний ITT аналіз можливий лише за наявності повних даних про результати для всіх рандомізованих суб'єктів Відсутність даних може призвести до необхідності використання методів ампутації (заміна відсутніх значень «правдоподібними» оцінками), що вносить додаткові припущення.
Обмежена оцінка ефективності ITT аналіз дає мало інформації про ефективність лікування у пацієнтів, які фактично його отримали Він оцінює ефект призначення лікування, а не ефект самого лікування
Незважаючи на ці обмеження, ITT аналіз залишається золотим стандартом для оцінки результатів клінічних досліджень через свою здатність зберігати переваги рандомізації та уникати упередженості.
Приклад застосування аналізу за принципом ITT на основі гіпотетичного рандомізованого контрольованого дослідження
Дизайн дослідження Мета: оцінити ефективність нового хірургічного втручання у порівнянні зі стандартним медикаментозним лікуванням для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Учасники: 200 пацієнтів Групи: Група A (100 пацієнтів): хірургічне втручання + медикаментозне лікування Група B (100 пацієнтів): тільки медикаментозне лікування (контроль) Первинна кінцева точка: смертність через 12 місяців
Результати через 12 місяців Група A: 15 пацієнтів померли до операції (протягом перших 3 тижнів) 15 пацієнтів померли після операції Загалом 30 смертей Група B: 15 пацієнтів померли протягом перших 3 тижнів 15 пацієнтів померли пізніше Загалом 30 смертей
Аналіз ITT При застосуванні принципу ITT, всі рандомізовані пацієнти включаються в аналіз, незалежно від того, чи отримали вони призначене лікування.
Ризик смерті в групі A: 30/100 = 0,3 або 30 % Ризик смерті в групі B: 30/100 = 0,3 або 30 %
Відносний ризик: 0,3 / 0,3 = 1,0
Інтерпретація Згідно з аналізом ITT, нове хірургічне втручання не показало переваги над стандартним медикаментозним лікуванням щодо зниження смертності (відносний ризик = 1,0).
Важливо зазначити, що цей аналіз включає всіх пацієнтів, навіть тих 15 у групі A, які померли до отримання хірургічного втручання. Це відображає реальну клінічну ситуацію та зберігає баланс, створений початковою рандомізацією.
Реальний приклад ITT аналізу Одним з реальних прикладів використання аналізу за принципом «intention-to-treat» (ITT) є клінічне випробування GLOBAL-LEADERS, результати якого були опубліковані у 2022 році.
GLOBAL-LEADERS — це відкрите рандомізоване клінічне дослідження, яке порівнювало дві стратегії антитромбоцитарної терапії після черезшкірного коронарного втручання:
Експериментальна стратегія деескалації: 1 місяць подвійної антитромбоцитарної терапії (DAPT), потім тикагрелор монотерапія протягом 23 місяців. Стандартна терапія: 12 місяців DAPT, потім монотерапія аспірином протягом 12 місяців.
Первинною кінцевою точкою була комбінація смерті від усіх причин або нового інфаркту міокарда з зубцем Q через 24 місяці після процедури черезшкірного коронарного втручання.
У цьому дослідженні був проведений як ITT аналіз, так і аналіз per-protocol:
ITT аналіз включав усіх рандомізованих пацієнтів, незалежно від їх прихильності до призначеного лікування. Per-protocol аналіз включав лише пацієнтів, які дотримувались призначеного протоколу лікування.
Результати показали:
ITT аналіз не виявив статистично значущої різниці між двома стратегіями лікування щодо первинної кінцевої точки. Per-protocol аналіз показав статистично значуще покращення показника несприятливих клінічних подій у групі деескалації DAPT.
Цей приклад демонструє, як ITT аналіз може давати більш консервативну оцінку ефекту лікування порівняно з per-protocol аналізом, але при цьому зберігає переваги початкової рандомізації та відображає ефективність стратегії лікування в реальних умовах.
Історія Принцип ITT почав формуватися наприкінці 1940-х років, коли дослідники усвідомили важливість рандомізації для зменшення упередженості при розподілі учасників у клінічних випробуваннях. У 1950-х роках дослідники визнали, що нерандомізовані втрати учасників з початково рандомізованих груп призводили до упередженості розподілу. Концепція ITT почала широко застосовуватися з 1960-х років і стала загальноприйнятим принципом аналізу контрольованих клінічних випробувань. FDA вимагає повного ITT аналізу для схвалення лікарських засобів згідно з документом Департаменту охорони здоров'я та соціальних служб від 1996 року. Впровадження принципу CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) у 1996 році стало важливим кроком у заохоченні більш послідовного та ретельного звітування результатів рандомізованих клінічних випробувань, що сприяло ширшому прийняттю принципу ITT.
Альтернативи ITT-аналізу
Аналіз «as treated» (як лікували) Класифікує учасників дослідження відповідно до лікування, яке вони фактично отримали, а не того, яке їм було призначено. Підлягає впливу систематичних помилок так само, як і обсерваційне дослідження.
Аналіз «per protocol» (згідно протоколу) Включає лише тих учасників, які повністю дотримувались протоколу дослідження. Може бути доречним при аналізі побічних ефектів у дослідженнях лікарських засобів. Підлягає систематичній помилці відбору через переходи між групами та втрату учасників для подальшого спостереження.
Модифікований ITT аналіз Дозволяє виключити деяких рандомізованих учасників з обґрунтованих причин (наприклад, тих, хто виявився невідповідним критеріям включення після рандомізації). Не має чітких стандартів застосування, що може призвести до плутанини та упередженості результатів.
Хоча ці альтернативи мають певні переваги в конкретних ситуаціях, ITT аналіз залишається золотим стандартом для оцінки результатів клінічних досліджень через його здатність зберігати переваги рандомізації та мінімізувати упередженість
Стандарти, що описують ITT аналіз
CONSORT Statement CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) — це міжнародний стандарт для звітування про рандомізовані контрольовані дослідження. Він підтримує використання ITT аналізу та вимагає чіткого опису цього методу в публікаціях результатів досліджень.
ICH E9 Guideline Керівництво Міжнародної конференції з гармонізації (ICH) E9 «Statistical Principles for Clinical Trials» рекомендує використання ITT аналізу як основного підходу для оцінки ефективності в підтверджувальних клінічних дослідженнях.
FDA Guidelines Управління з контролю за харчами та медикаментами США (FDA) вимагає проведення ITT аналізу для схвалення лікарських засобів. Це зазначено в документі «The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of Applications».
EMA Guidelines Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) також рекомендує використання ITT аналізу в своїх керівництвах з проведення клінічних досліджень. Ці стандарти та керівництва забезпечують узгоджений підхід до застосування ITT аналізу в клінічних дослідженнях та сприяють його широкому визнанню як золотого стандарту для оцінки результатів рандомізованих контрольованих досліджень.
Примітки