Прамокаїн (також відомий як прамоксин, торгова назва Тронотен / Tronothane; МНН: pramocaine) — топічний місцевий анестетик і протисвербіжний (антипруритичний) засіб із класу похідних морфоліну, що застосовується виключно зовнішньо. Хімічна назва речовини — 4-[3-(4-бутоксифенокси)пропіл]морфолін. Прамокаїн діє шляхом оборотного блокування потенціалзалежних натрієвих каналів в мембранах нервових клітин, тим самим перешкоджаючи виникненню та проведенню больового імпульсу. Він працює шляхом стабілізації клітинної мембрани нейронів.
Сполука була відкрита в 1953 році дослідниками компанії Abbott Laboratories (США) та описана як новий топічний місцевий анестетик із унікальною хімічною структурою. На відміну від більшості класичних місцевих анестетиків (ефірного та амідного типу — таких як прокаїн або лідокаїн), прамокаїн не містить ні складноефірних, ні амідних зв'язків у своїй молекулі, що робить його структурно відмінним від них і значно знижує ризик перехресних алергічних реакцій.
Прамокаїн широко використовується в дерматології, проктології та побутовій медицині для тимчасового полегшення болю, печіння та свербежу, пов'язаних із різноманітними станами шкіри (наприклад, при укусах комах) та аноректальної зони (наприклад, при геморої). Препарат випускається у вигляді кремів, лосьйонів, гелів, аерозолів, пін та аплікаторних серветок у концентраціях, як правило, 1% або 2,5%. Також виготовляють лікарські форми з додаванням кортикостероїдів.
При застосуванні препарату можуть виникати часті побічні ефекти включно з печінням у місці застосування. Інші побічні ефекти можуть бути у вигляді алергічних реакцій, хоча це загалом безпечно, навіть якщо хтось має реакції на інші місцеві анестетики.
В аптеці прамокаїн відпускають . Станом на 2021 рік у США флакон коштував близько $5 .
Історія відкриття та розробки Прамокаїн був синтезований та описаний в 1953 році в лабораторіях компанії Abbott Laboratories (м. Норт-Чикаго, штат Іллінойс, США). Фундаментальна публікація авторства Schmidt J.L., Blockus L.E. і Richards R.K. під назвою «The pharmacology of pramoxine hydrochloride: a new topical local anesthetic» з'явилась у журналі Current Researches in Anesthesia and Analgesia (листопад-грудень 1953 р., том 32, № 6) і стала першою ґрунтовною характеристикою нової сполуки.
Із самого початку дослідники звернули увагу на унікальну властивість прамокаїну: попри те що він є повноцінним місцевим анестетиком, його хімічна структура принципово відрізняється від тогочасних представників цього класу (новокаїн, дикаїн, лідокаїн). Відсутність типових для місцевих анестетиків складноефірних або амідних груп означала, що нова речовина мала потенційно нижчий ризик алергічних реакцій — особливо перехресних, які нерідко спостерігалися у пацієнтів, чутливих до прокаїну або бензокаїну.
Уже в 1950-х роках препарат під торговою назвою Tronothane став доступним для клінічного застосування в США. Надалі він набув поширення в складі численних рецептурних і безрецептурних засобів для місцевого застосування. Окреме дослідження підтвердило ефективність прамокаїну у зменшенні гістамін-індукованого свербежу, що зміцнило його позиції як антипруритичного засобу. Більш пізнє дослідження охарактеризувало відносну потентність прамокаїну порівняно з лідокаїном.
Хімічна структура та синтез
Будова молекули Прамокаїн є похідним морфоліну — шестичленної гетероциклічної сполуки, що містить атоми азоту і кисню. Повна хімічна назва: 4-[3-(4-бутоксифенокси)пропіл]морфолін (у формі гідрохлориду — 4-[3-(4-бутоксифенокси)пропіл]морфолін гідрохлорид). Молекула складається з таких ключових структурних фрагментів:
Морфоліновий цикл — шестичленний гетероцикл, що містить атоми N та O, з'єднаний з пропільним ланцюгом через атом азоту. Саме присутність залишку морфоліну, за даними хімічних досліджень, відповідає за зниження токсичності молекули при збереженні місцевоанестетичної активності. Пропіленовий місток (-CH₂-CH₂-CH₂-) — тривуглецева аліфатична ланка, що з'єднує морфоліновий залишок із фенілоксигрупою. Параксифенільна група (пара-бутоксифенокси група) — ароматичне ядро із двома ефірними зв'язками по обидва боки: один з'єднує його з пропільним ланцюгом, інший — з бутильним залишком. н-Бутоксильна група (–O–C₄H₉) — аліфатична ефірна ланка, що замикає молекулу з іншого боку ароматичного кільця.
Молекулярна формула (основа): C₁₇H₂₇NO₃ | M = 293,40 г/моль
Молекулярна формула (HCl сіль): C₁₇H₂₈ClNO₃ | M = 329,87 г/моль
InChI (основа): InChI=1S/C17H27NO3/c1-2-3-12-20-16-5-7-17(8-6-16)21-13-4-9-18-10-14-19-15-11-18/h5-8H,2-4,9-15H2,1H3
Принципово важливою хімічною особливістю прамокаїну є повна відсутність складноефірних та амідних функціональних груп, характерних для більшості класичних місцевих анестетиків. Замість них молекула містить лише простоефірні зв'язки, які є хімічно значно менш реакційноздатними. Саме тому прамокаїн не зазнає гідролізу псевдохолінестеразами крові (як прокаїн) і не метаболізується за тими ж шляхами, що лідокаїн, — це визначає його особливий профіль безпеки.
Синтез Класичний лабораторний синтез прамокаїну є двостадійним і відносно нескладним:
Стадія 1 — утворення простого ефіру: Реакція між гідрохіноном (1) і 1-бромбутаном (2) призводить до утворення 4-бутоксифенолу (3) за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення або реакцією Вільямсона синтезу простих ефірів. Стадія 2 — алкілування: 4-бутоксифенол (3) вступає в реакцію з 4-(3-хлорпропіл)морфоліном (4), в результаті чого утворюється прамокаїн (5) — цільовий продукт. Формування солі: Обробка основи прамокаїну хлоридною кислотою (HCl) призводить до утворення гідрохлоридної солі — стабільнішої та добре розчинної у воді форми, яка використовується у фармацевтичних препаратах.
Фізико-хімічні властивості +ПараметрЗначенняПриміткаЗовнішній вигляд (HCl сіль)Білий або майже білий кристалічний порошок–Розчинність у водіРозчинний (HCl сіль)Основа малорозчиннаУмови зберігання (коротко)0–4 °CЗахищати від світлаУмови зберігання (довго)−20 °CДля аналітичних зразківТранспортуванняЗа кімнатної температуриНешкідлива хімічна речовинаCAS-номер (основа)140-65-8–CAS-номер (HCl сіль)637-58-1Фармацевтична субстанція
Фармакологія
Механізм дії Прамокаїн діє за тим самим фундаментальним механізмом, що й усі місцеві анестетики, — через блокування потенціалзалежних натрієвих каналів у мембранах нейронів. Проте, враховуючи його унікальну хімічну структуру, деталі взаємодії з каналами дещо відрізняються від класичних агентів.
Механізм розгортається в такій послідовності:
Проникнення в мембрану: Молекула прамокаїну як амфіфільна речовина здатна взаємодіяти з ліпідним бішаром клітинної мембрани нейрона. Оборотне зв'язування з Na⁺-каналом: Прамокаїн оборотно зв'язується з рецепторними ділянками потенціалзалежного натрієвого каналу, які розташовані всередині пори каналу або поблизу неї. Слід зазначити, що за даними DrugBank, основна мішень — це α-субодиниця потенціалзалежного натрієвого каналу. Зниження проникності мембрани для Na⁺: Зв'язаний прамокаїн зменшує проникність нейрональної мембрани для іонів натрію, обмежуючи їхній потік всередину клітини під час потенціалу дії. Стабілізація мембрани: Обмеження іонного потоку призводить до стабілізації мембранного потенціалу. Мембрана залишається в стані спокою і не деполяризується до порогового рівня. Блокада потенціалу дії: Оскільки деполяризація не досягає необхідного порогу, потенціал дії не генерується (блокада ініціації), а якщо і генерується проксимально від місця введення — він не проводиться (блокада проведення). Результатом є тимчасова втрата больового відчуття (анальгезія) та відчуття свербежу (антипруритичний ефект) у зоні нанесення.
Ключовий нюанс: Дія прамокаїну є повністю оборотною — після виведення препарату з місця аплікації функція Na⁺-каналів відновлюється, і провідність нерва нормалізується. Жодного постійного або незворотного пошкодження нервової тканини не відбувається.
Фармакокінетика Фармакокінетичний профіль прамокаїну є значно простішим, ніж у системних анестетиків, завдяки його майже виключно місцевій дії:
Всмоктування (абсорбція): Після топічного нанесення системна абсорбція є мінімальною. Концентрації в крові, як правило, залишаються нижче рівнів, здатних викликати системні ефекти. Це пояснюється великою молекулярною масою та гідрофільністю форми гідрохлориду, а також тим, що препарат наноситься лише на поверхню шкіри або слизових оболонок, а не вводиться шляхом ін'єкції. Початок дії: Зазвичай настає через 3–5 хвилин після нанесення на шкіру або слизову оболонку. Тривалість дії: Анестетичний/антипруритичний ефект зберігається протягом декількох годин, проте точна тривалість залежить від лікарської форми, ділянки нанесення, стану шкіри (цілісність бар'єру) та індивідуальних особливостей пацієнта. Розподіл і метаболізм: Через низьку системну абсорбцію дані щодо розподілу в організмі та метаболізму прамокаїну є обмеженими. Як і інші ефірні сполуки без специфічного субстрату для псевдохолінестераз, прамокаїн, ймовірно, зазнає неферментативного гідролізу або метаболізму в печінці — але це клінічно незначущо при зовнішньому застосуванні. Виведення: Незначна всмоктана кількість виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів.
Важливо: Прамокаїн не призначений для перорального прийому, ін'єкційного введення або застосування в офтальмології. Виключно зовнішнє застосування.
Фармакодинаміка та відносна потентність За даними доклінічних досліджень, прамокаїн виявляє шкірний антиноцицептивний ефект у дозозалежній манері. Порівняльне дослідження з лідокаїном показало наступне:
Ефективна доза ED₅₀ для прамокаїну становить 42,1 [38,8–45,7] мкмоль, тоді як для лідокаїну — лише 5,44 [4,67–6,35] мкмоль. Отже, прамокаїн є менш потентним, ніж лідокаїн (приблизно у 8 разів) при однаковій концентрації. Однак на основі еквіанальгетичних доз (ED₇₅, ED₅₀ і ED₂₅) прамокаїн забезпечував порівнянну тривалість шкірної антиноцицепції з лідокаїном. За потентністю прамокаїн приблизно відповідає бензокаїну — ще одному популярному топічному анестетику.
Антипруритичний (протисвербіжний) ефект прамокаїну реалізується через ті самі механізми блокади натрієвих каналів у сенсорних (С-волокнах та Aδ-волокнах) нервових закінченнях шкіри, що відповідають за передачу сигналів свербежу. Дослідження підтвердили, що прамокаїн зменшує як інтенсивність, так і тривалість гістамін-індукованого свербежу.
Показання до застосування Прамокаїн застосовується для тимчасового полегшення болю, свербежу, печіння та дискомфорту при широкому спектрі станів:
Дерматологічні показання
Укуси комах та інших членистоногих (бджоли, оси, комарі, мурахи) Контактний дерматит — у тому числі спричинений контактом із сумахом отруйним (Toxicodendron radicans), дубом отруйним (T. diversilobum) та лаком отруйним (T. vernix) Сонячний опік та інші легкі термічні ураження Незначні порізи, подряпини та садна Кропив'янка (уртикарія) Атопічний дерматит (екзема) — для симптоматичного контролю свербежу Ксероз (суха, свербляча шкіра) — особливо у поєднанні з зволожуючими компонентами Псоріаз — для зменшення свербежу Уремічний свербіж — у хворих з хронічною нирковою недостатністю Генітальний та аногенітальний свербіж
Аноректальні показання
Гемороїд (зовнішній та внутрішній) — для полегшення болю, свербежу та печіння Анальні тріщини Свербіж навколо прямої кишки та вульви Роздратування шкіри аноректальної ділянки різного походження
Обмеження щодо застосування Важливо: Прамокаїн не є достатньо потентним для використання під час ендоскопічних процедур (бронхоскопії або гастроскопії), оскільки він не здатен пригнічити блювотний рефлекс. Ін'єкційне введення та застосування на очі або в ніс суворо протипоказані.
Форми випуску та дозування Прамокаїн (зазвичай у формі гідрохлориду) випускається у різних лікарських формах та концентраціях для зручності застосування на різних ділянках тіла: