Ескетамін (), який продається під торговими марками «Справато» (для лікування депресії) та «Кетанест» (для наркозу) — S(+)-енантіомер кетаміну. Це дисоціативний галюциногенний препарат, який використовується як засіб для наркозу і як антидепресант для лікування депресії. Ескетамін є активним енантіомером кетаміну щодо антагонізму NMDA-рецепторів і є більш потужним, ніж рацемічний кетамін.
Ескетамін використовується для терапії стійкої до лікування депресії і великого депресивного розладу із супутніми суїцидальними ідеями чи поведінкою. Його ефективність при депресії скромна, і подібна до інших антидепресантів. Ескетамін не використовується внутрішньовенно у вену при депресії, оскільки він схвалений FDA лише у формі назального спрею під прямим медичним наглядом для цього показання (вихідна сполука кетамін найчастіше вводиться внутрішньовенно).
Побічними ефектами ескетаміну є дисоціація, запаморочення, седативний ефект, нудота, блювання, вертиго, оніміння, тривожність, млявість, артеріальна гіпертензія та відчуття сп'яніння. Рідше ескетамін може спричинити проблеми з сечовим міхуром. Ескетамін переважно діє як антагоніст рецептора NMDA, але також має інші дії.
У формі рацемічного кетаміну ескетамін був вперше синтезований у 1962 році, та схвалений для медичного використання як анестетик у 1970 році. Енантіомер ескетамін був представлений для медичного використання як анестетик у 1997 році, та як антидепресант у 2019 році. Він використовується як анестетик в Європейському Союзі та як антидепресант у США і Канаді. Через те, що ескетамін є диссоціативним галюциногеном, він є регульованою речовиною.
Медичне використання
Анестезія Ескетамін використовується за подібними показаннями, як і кетамін. Його застосовують для індукції анестезії у пацієнтів з високим ризиком, у шокових станах, з важким бронхоспазмом, або як доповнення до регіонарної анестезії з неповною блокадою периферичних нервів.
Депресія У США ескетамін (торгова марка «Справато») використовується у формі назального спрею, та показаний як монотерапія або в поєднанні з пероральним антидепресантом як терапія резистентної до лікування депресії, а також великого депресивного розладу, пов'язаного з суїцидальними думками або поведінкою у дорослих. У клінічних дослідженнях, які призвели до схвалення ескетаміну, резистентну до лікування депресію визначали як великий депресивний розлад із неадекватною реакцією на принаймні два різних традиційних антидепресанти. Форма назального спрею ескетаміну, яка використовується для лікування депресії, забезпечує два спреї, що містять загалом 28 мг ескетаміну та використовуються дози від 56 мг (2 пристрої) до 84 мг (3 пристрої). Через занепокоєння щодо седації, дисоціації та неправильного використання ескетамін доступний для лікування депресії лише від сертифікованих постачальників через обмежену програму в рамках Стратегії оцінки та зменшення ризиків (REMS) під назвою «Spravato REMS».
У час, коли компанія «Janssen Pharmaceutica» запитувала схвалення ескетаміну для лікування резистентної до лікування депресії, були представлені та оцінені FDA 5 клінічних досліджень ескетаміну для лікування резистентної до лікування депресії (TRANSFORM-1, -2 і -3, а також SUSTAIN-1 і -2). З цих 5 досліджень 3 були короткостроковими (4 тижні) дослідженнями ефективності (дослідження TRANSFORM). Два з цих 3 досліджень (TRANSFORM-1 і -3) не виявили статистично значущого антидепресивного ефекту ескетаміну порівняно з плацебо. В одному позитивному дослідженні короткострокової ефективності (TRANSFORM-2) була різниця в 4,0 бала між ескетаміном і плацебо за шкалою оцінки депресії Монтгомері-Осберга (MADRS) після 4 тижнів лікування (P = 0,020). Ця шкала коливалася від 0 до 60, а середній бал учасників на початку дослідження був приблизно 37,0 як у групах ескетаміну, так і в групах плацебо. Загальна зміна балів через 4 тижні становила –19,8 балів у групі ескетаміну та –15,8 балів у групі плацебо. Це відповідало відсотковій зміні показника MADRS порівняно з початковим рівнем –53,5 % для ескетаміну та –42,4 % для плацебо (різниця та зниження показника депресії на –11,1 %, що потенційно можна віднести до фармакологічної дії ескетаміну) у цих групах пацієнтів. У цьому дослідженні плацебо продемонструвало 80,0 % антидепресивного ефекту ескетаміну при резистентній до лікування депресії, і, отже, приблизно 20,0 % антидепресантної відповіді було пов'язано з ескетаміном. У 2 негативних дослідженнях короткострокової ефективності, які не досягли статистичної значущості (TRANSFORM-1 і -3), різниця в зниженні MADRS між ескетаміном і плацебо становила –3,2 (P = 0,088) і –3,6 (P= 0,059) після 4 тижнів лікування.
Додаткове зниження на 4,0 бала за балом MADRS для ескетаміну порівняно з плацебо в єдиному позитивному дослідженні ефективності відповідає менш ніж «мінімальному покращенню» і критикується як таке, що є нижчим за порогове значення клінічно значущої зміни. Різниця принаймні в 6,5 балів спочатку була запропонована дослідниками як розумний поріг клінічної значущості. В іншій літературі зниження MADRS інтерпретується як «дуже покращене», що відповідає 27–28 балам, «значне покращення» до 16–17 балів і «мінімальне покращення» до 7–9 балів. Крім того, було вказано, що невелика перевага в балах за ескетаміном могла бути пов'язана з посиленою відповіддю на плацебо в групі ескетаміну через функціональне розкриття, спричинене психоактивними ефектами ескетаміну. Іншими словами, стверджується, що дослідження не було справді подвійним сліпим контрольованим дослідженням. Більшість учасників, які отримували ескетамін, відчули дисоціацію як побічний ефект (61–75 % з ескетаміном і 5–12 % з плацебо; ~7-кратна різниця), а «важку» дисоціацію відчули 25 %. Проблеми, пов'язані з дослідженнями галюциногенів за психіатричними показаннями, загалом включають очікування появи оглушення. FDA зазвичай вимагає принаймні двох позитивних короткострокових досліджень ефективності для схвалення антидепресантів, але ця вимога була послаблена для ескетаміну, і замість другого дослідження ефективності було дозволено провести дослідження з профілактики рецидивів. Відомо, що це перший випадок, коли FDA зробило такий виняток, і це рішення було розкритиковане як зниження нормативних стандартів. У дослідженні профілактики рецидивів (SUSTAIN-2) частота рецидивів депресії була значно нижчою при продовженні прийому ескетаміну, ніж при його припиненні та заміні на плацебо у тих, хто отримував стабільну відповідь на лікування ескетаміном, і тих, хто отримував ремітинг (зменшення частоти на 51 % у тих, хто перебував у ремісії, і на 70 % у тих, хто відповів).
Ескетамін був схвалений для лікування великого депресивного розладу з суїцидальними думками або поведінкою на основі двох короткострокових (4-тижневих) досліджень фази 3 (ASPIRE-1 і -2) назального спрею ескетаміну, доданого до звичайного антидепресанта. Основним показником ефективності було зниження загального балу MADRS через 24 години після першої дози ескетаміну. В обох дослідженнях показники MADRS були значно знижені при застосуванні ескетаміну порівняно з плацебо через 24 години. Середні показники MADRS на початку становили від 39,4 до 41,3 у всіх групах, а зниження MADRS через 24 години становило –15,9 і –16,0 для ескетаміну та –12,0 і –12,2 для плацебо, що призвело до середньої різниці між ескетаміном і плацебо на –3,8 і –3,9. Вторинним показником ефективності в дослідженнях була зміна загального клінічного враження про тяжкість суїциду - перегляд (CGI-SS-r) через 24 години після першої дози ескетаміну. CGI-SS-r — це однопунктова шкала з оцінками від 0 до 6. Ескетамін не був суттєво ефективним у зниженні суїцидальності порівняно з плацебо за цим показником ні через 24 години, ні через 25 днів. Через 24 години показники CGI-SS-r змінилися на –1,5 для ескетаміну та на –1,3 для плацебо, даючи незначущу середню різницю між ескетаміном і плацебо –0,20. Отже, хоча ескетамін ефективний у зменшенні симптомів депресії в осіб з депресією та суїцидальністю, антисуїцидальний ефект ескетаміну у таких осіб не був продемонстрований.
Спочатку на кетамін та ескетамін були дуже високі очікування для лікування депресії на основі ранніх дрібномасштабних клінічних досліджень, з відкриттям швидкого та нібито сильного антидепресивного ефекту кетаміну, описаного деякими авторами як «найважливіший прогрес у галузі психіатрії за останні півстоліття». Відповідно до огляду 2018 року, кетамін продемонстрував більш ніж удвічі більший антидепресивний ефект порівняно з плацебо порівняно зі звичайними антидепресантами при лікуванні депресії на основі попередніх даних, доступних на той час (d Коена = 1,3–1,7 для кетаміну, d Коена = 0,8 для мідазоламу (активне плацебо), і d Коена = 0,53–0,81 для звичайних антидепресантів). Однак ефективність кетаміну/ескетаміну при депресії різко знизилася, оскільки дослідження стали масштабнішими та методологічно точнішими. Ефективність ескетаміну для індикації резистентної до лікування депресії описана як «скромна», і подібна за величиною до ефективності інших антидепресантів для лікування великого депресивного розладу. Порівняльна ефективність кетаміну та ескетаміну в лікуванні депресії не була адекватно охарактеризована. Мета-аналіз від січня 2021 року повідомив, що кетамін був таким же ефективним, як ескетамін, з точки зору розміру антидепресивного ефекту (стандартизована середня різниця для оцінки депресії –1,1 проти –1,2), але більш ефективний, ніж ескетамін, з точки зору відповіді та рівня ремісії (Коефіцієнт ризику підказки=3,01 проти 1,38 для відповіді та 3,70 проти 1,47 для ремісії). Кокранівський огляд у вересні 2021 року показав, що кетамін мав розмір ефекту для депресії через 24 години –0,87, з дуже низькою достовірністю, і що ескетамін мав розмір ефекту через 24 години –0,31, на основі доказів із помірною достовірністю. Однак ці мета-аналізи включали в основному непрямі порівняльні дослідження з різними дизайнами досліджень і популяціями пацієнтів. Станом на травень 2021 року лише одне клінічне дослідження безпосередньо порівнювало кетамін та ескетамін для лікування депресії. Це дослідження показало подібну антидепресивну ефективність, а також переносимість і психотоміметичні ефекти між двома агентами. Однак дослідження було невеликим і недостатнім, і все ще потрібні додаткові дослідження, щоб краще охарактеризувати порівняльні антидепресивні ефекти кетаміну та ескетаміну. Попередні дослідження показують, що аркетамін, R(-)-енантіомер кетаміну, також може мати власні незалежні антидепресивні ефекти та може сприяти антидепресивній ефективності рацемічного кетаміну, але для оцінки цієї можливості також необхідні додаткові дослідження.
У лютому 2019 року зовнішня група експертів 14 голосами проти 2 рекомендувала FDA схвалити версію назального спрею ескетаміну для лікування стійкої до лікування депресії за умови, що його вводять у клінічних умовах, після чого пацієнти залишаються на місці принаймні 2 години. Причиною цієї вимоги є те, що учасники дослідження тимчасово відчували седацію, розлади зору, проблеми з мовленням, сплутаність свідомості, оніміння та відчуття запаморочення відразу після прийому препарату. Схвалення ескетаміну для лікування стійкої до лікування депресії FDA було суперечливим через обмежені та неоднозначні докази ефективності та безпеки. У січні 2020 року ескетамін був відхилений Національною службою охорони здоров'я Великої Британії. Служба охорони здоров'я поставила під сумнів користь препарату від депресії, та стверджувала, що вони занадто дорогі. Особам, які вже використовували ескетамін, було дозволено завершити лікування, якщо їхні лікарі вважали це за необхідне.