Гідроксиноркетамін (), або 6-гідроксиноркетамін — другорядний активний метаболіт анестетика та антидепресанта кетаміну. Він утворюється шляхом гідроксилювання норкетаміну, іншого метаболіту кетаміну. Станом на кінець 2019 року гідроксиноркетамін проходить клінічні дослідження для лікування депресії.
Основним метаболітом кетаміну є норкетамін (80 %). Норкетамін вторинно перетворюється на 4-, 5- та 6-гідроксиноркетаміни (15 %), головним чином 6-гідроксиноркетамін. Кетамін також перетворюється на гідроксикетамін (5 %). Як такий, біоактивований гідроксиноркетамін становить менше 15 % дози кетаміну.
Фармакологія На відміну від кетаміну і норкетаміну, гідроксиноркетамін неактивний як анестетик і психостимулятор. Відповідно, він має дуже слабку спорідненість до рецептора NMDA (Ki = 21,19 мкМ і > 100 мкМ для (2S, 6S)-гідроксиноркетаміну і (2R, 6R)-гідроксиноркетаміну, відповідно). Однак гідроксиноркетамін все ще демонструє біологічну активність, оскільки було встановлено, що він діє як потужний і селективний негативний алостеричний модулятор α7-нікотинового ацетилхолінового рецептора (IC50 < 1 мкМ). Більше того, (2S, 6S)-гідроксиноркетамін було протестовано та виявлено, що він підвищує функцію мішені рапаміцину у ссавців, маркера антидепресивної активності кетаміну, набагато сильніше, ніж сам кетамін (0,05 нМ для (2S, 6S)-гідроксиноркетамін, 10 нМ для (S)-норкетаміну та 1000 нМ для (S)-кетаміну (ескетаміну), відповідно), дія, яка, як спостерігалося, тісно корелює з їхньою здатністю інгібувати α7-нікотиновий ацетилхоліновий рецептор. Це відкриття призвело до необхідності переоцінки розуміння швидких антидепресивних ефектів кетаміну та їх механізмів. Проте подальше дослідження виявило, що дегідроноркетамін, який є потужним і селективним антагоністом α7-нікотинового ацетилхолінового рецептора, подібно до гідроксиноркетаміну, неактивний у тесті на вимушене плавання в дозах до 50 мг/кг у мишей, на відміну від кетаміну та норкетаміну, які ефективні в дозах 10 мг/кг і 50 мг/кг відповідно.
У травні 2016 року дослідження, опубліковане в журналі «Nature», показало, що гідроксиноркетамін, зокрема (2S, 6S; 2R, 6R)-гідроксиноркетамін, відповідає за антидепресивну дію кетаміну на мишей; введення (2R, 6R)-гідроксиноркетаміну продемонструвало ефекти, подібні до антидепресантів кетамінового типу, а запобігання метаболічному перетворенню кетаміну в гідроксиноркетамін блокувало антидепресивні ефекти вихідної сполуки. Ketamine lifts depression via a byproduct of its metabolism: Team finds rapid-acting, non-addicting agent in mouse study Оскільки (2R, 6R)-гідроксиноркетамін, на відміну від кетаміну, не є антагоністом NMDA-рецептора до клінічно значущого ступеня та не спричинює дисоціативних або ейфоричних ефектів, в результаті було зроблено висновок, що антидепресивні ефекти кетаміну можуть насправді не опосередковуватися через NMDA-рецептор. Це попередній результат, оскільки все ще потрібне підтвердження того, що результати транслюються на людей , але варто відмітити, що опубліковані дані про людей показують позитивний зв'язок між реакцією на антидепресанти кетаміну та рівнями (2S, 6S; 2R, 6R)-гідроксиноркетаміну в плазмі. Відповідно до уявлення про те, що NMDA-рецептор не відповідає за антидепресивну дію кетаміну, дизоцилпін (MK-801), який зв'язується та блокує ту саму ділянку на NMDA-рецепторі, що й кетамін, не має ефектів, подібних до антидепресантів. Крім того, отримані дані пояснюють, чому інші антагоністи рецепторів NMDA, такі як мемантин, ланіцемін і траксопродил, досі не продемонстрували кетаміноподібний антидепресивний ефект у клінічних дослідженнях на людях. Замість того, щоб діяти як блокатор рецептора NMDA, (2R, 6R)-гідроксиноркетамін посилює активацію AMPA-рецептора через наразі невідомий/невизначений механізм. Гідроксиноркетамін активно досліджується для можливого клінічного використання, і є надія, що використання його замість кетаміну зменшить різні проблеми (такі як зловживання та дисоціація) використання самого кетаміну в лікуванні депресії.
Проте дослідження, проведене в червні 2017 року, показало, що (2R, 6R)-гідроксиноркетамін насправді блокує NMDA-рецептор, подібно до кетаміну. Ці висновки свідчать про те, що ефект (2R, 6R)-гідроксиноркетаміну подібний до антидепресантів, може насправді не залежати від NMDA-рецепторів і що він може діяти подібно до кетаміну.
Встановлено, що кетамін, (2R, 6R)-гідроксиноркетамін і (2S, 6S)-гідроксиноркетамін є можливими лігандами рецептора естрогену ERα (IC50 = 2,31, 3,40 і 3,53 мкМ відповідно).
У 2024 році було виявлено, що гідроксиноркетамін діє як дуже потужний позитивний алостеричний модулятор опіатних рецепторів, у тому числі μ-опіатного рецептора. Це є його спільною рисою з кетаміном і норкетаміном. Усі вони активні в цій дії при дуже низьких концентраціях, зокрема 1 нМ. Кетамін, норкетамін і гідроксиноркетамін можуть потенціювати ефекти ендогенних опіоїдів, таких як мет-енкефалін, і екзогенних опіоїдів, таких як морфін. Позитивна алостерична модуляція опіоїдних рецепторів цими сполуками може бути залучена до їхніх терапевтичних ефектів, наприклад, їх антидепресивних і знеболювальних ефектів.
Дослідження (2R, 6R)-гідроксиноркетамін розробляється Національним інститутом психічного здоров'я у США для лікування депресії. Станом на кінець 2019 року він перебуває на I фазі клінічних досліджень для цього показання. Він також розробляється під кодовою назвою «SPL-801-B Cybin» для депресивних розладів.
Примітки