Гіпоталамо-гіпофізарно-гонадна вісь (вісь ГГГ, також відома як гіпоталамо-гіпофізарно-оваріально-тестикулярна вісь) поняття, де гіпоталамус, гіпофіз та гонади, ці окремі ендокринні залози, розглядаються в комплексі. Оскільки ці залози часто діють узгоджено, фізіологи та ендокринологи вважають зручним говорити про них як про єдину систему.
Вісь ГГГ відіграє вирішальну роль у розвитку та регуляції низки систем організму, таких як репродуктивна та імунна системи. Флюктуації роботи цієї осі викликають зміни гормонів, що виробляються кожною залозою, та мають різні місцеві та системні ефекти на організм.
Вісь ГГГ контролює розвиток, розмноження та старіння у тварин. Гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) секретується з гіпоталамуса нейронами. Передня частка гіпофіза виробляє лютеїнізуючий гормон (ЛГ) та фолікулостимулювальний гормон (ФСГ), а гонади — естроген та тестостерон.
У яйцекладних організмів (наприклад, риб, рептилій, амфібій, птахів) у самок вісь ГГГ зазвичай називають віссю гіпоталамус-гіпофіз-гонади-печінка (вісь ГГГП). Багато білків яєчного жовтка та хоріону гетерологічно синтезуються в печінці, що необхідно для росту та розвитку ооцитів. Прикладами таких необхідних білків печінки є вітелогенін та хоріогенін.
Осі ГГА, ГГГ та ГГТ — це три шляхи, за допомогою яких гіпоталамус і гіпофіз керують нейроендокринною функцією.
Розташування та регулювання
Гіпоталамус розташований у мозку та секретує ГнРГ. ГнРГ рухається вниз по передній долі гіпофіза через портальну систему гіпофіза та зв'язується з рецепторами на секреторних клітинах аденогіпофіза. У відповідь на дію ГнРГ ці клітини виробляють ЛГ та ФСГ, які потрапляють у кровотік.
Пульсуюче вивільнення ГнРГ гіпоталамічними нейронами необхідне для адекватного вироблення гонадотропінів гіпофізом. Безперервна секреція ГнРГ відокремлює гонади від регуляції гіпофіза та призводить до зниження синтезу гонадотропінів та до гіпогонадизму. Частота та амплітуда імпульсів ГнРГ жорстко регулюються, особливо у жінок, протягом репродуктивного циклу. Наприклад, ген FSHβ демонструє надчутливу поведінку у відповідь на частоту імпульсів ГнРГ, причому його експресія різко зростає при нижчих частотах імпульсів і зменшується при вищих частотах. Ця надчутлива реакція посилюється залученням кількох мітоген-активованих протеїнкіназ (MAPK), включаючи ERK1/2, JNK, p38 та ERK5, які утворюють складну мережу петель зворотного зв'язку та прямого зв'язку. Різна частота імпульсів ГнРГ впливає на вироблення гонадотропінів, причому швидка пульсація ГнРГ сприяє синтезу ЛГ, а повільніша пульсація — виробленню ФСГ. Цей надчутливий механізм гарантує, що невеликі зміни частоти імпульсів ГнРГ можуть призвести до значних змін у синтезі гонадотропінів, тим самим точно налаштовуючи репродуктивну ендокринну систему.
Ці два гормони відіграють важливу роль у зв'язку з гонадами. У жінок ФСГ та ЛГ діють головним чином для активації яєчників для вироблення естрогену та інгібіну, а також для регуляції менструального циклу та циклу яєчників. Естроген утворює негативний зворотний зв'язок, пригнічуючи вироблення ГнРГ у гіпоталамусі. Інгібін діє, пригнічуючи активін, який виробляється на периферії, що позитивно стимулює клітини, що продукують ГнРГ. Фолістатин, який також виробляється у всіх тканинах організму, пригнічує активін і надає решті тіла більше контролю над віссю. Цікаво, що, як було показано, рівень фоллістатину також підвищується під час фізичних вправ, що пригнічує пригнічення росту м'язів міостатином. Ця подвійна роль фізичних вправ у модуляції гальмування активіну та впливі на гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальну вісь (ГГО) являє собою важиливий напрямок для майбутніх досліджень фізіології фізичних вправ.
Кісспептин допомагає регулювати вісь ГГО, діючи як медіатор. Цей нейропептид, що кодується геном KISS1, здійснює свою дію переважно шляхом зв'язування зі своїм рецептором KISS1R (також відомим як GPR54) на нейронах ГнРГ у гіпоталамусі. Стимулюючи вивільнення ГнРГ, кісспептин опосередковано сприяє секреції ЛГ та ФСГ гіпофізом. У гіпоталамусі було виявлено дві основні популяції кісспептинових нейронів: одну в дугоподібному ядрі (ARC), а іншу в антеровентральному перивентрикулярному ядрі (AVPV) у гризунів або в преоптичній ділянці (POA) у людей. Ці нейрони беруть участь як у механізмах негативного, так і позитивного зворотного зв'язку естрогену щодо секреції ГнРГ, причому ARC-кісспептинові нейрони опосередковують негативний зворотний зв'язок, а AVPV/POA-нейрони сприяють преовуляторному сплеску ЛГ. Вплив кісспептину поширюється за межі гіпоталамуса, оскільки було показано, що він має прямий вплив на гіпофіз та яєчники, регулюючи такі процеси, як розвиток фолікулів, дозрівання ооцитів та овуляція. Порушення регуляції кісспептинової системи пов'язане з різними репродуктивними розладами, включаючи синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) та безпліддя, що підкреслює її важливість для підтримки нормальної репродуктивної функції. Ці кісспептинові нейрони діють як центральні процесори для передачі сигналів від периферії до нейронів ГнРГ та є важливими для початку статевого дозрівання та підтримки нормальної репродуктивної функції.
Крім того, лептин та інсулін мають стимулюючий ефект, а грелін має гальмівний вплив на секрецію ГнРГгіпоталамусом. Кісспептин також впливає на секрецію ГнРГ.
Лептин, гормон, що секретується адипоцитами, має стимулювальний вплив на секрецію ГнРГ через кілька механізмів. Хоча нейрони ГнРГ не експресують лептинові рецептори безпосередньо, лептин впливає на нейрональну активність опосередковано через регуляцію медіаторів нижче за течією, таких як нейропептид Y, α-меланоцитстимулюючий гормон та агуті-споріднений пептид. Крім того, лептин сприяє функції ГнРГ, впливаючи на кісспептинові нейрони, які регулюють вивільнення ГнРГ, як обговорювалося раніше. У гіпоталамусі лептин, як було показано, дозозалежно прискорює секрецію ГнРГ, впливаючи скоріше на частоту імпульсів, а не на амплітуду. На рівні гіпофіза лептин безпосередньо стимулює вивільнення ЛГ та, меншою мірою, ФСГ через активацію синтази оксиду азоту в гонадотропах.
Інсулін, ще один метаболічний гормон, також відіграє значну роль у модуляції секреції ГнРГ. Центральне введення інсуліну пов'язують зі збільшенням секреції ЛГ у діабетичних самців овець та самок щурів, що свідчить про нейрональну дію інсуліну в регуляції вивільнення ЛГ. Було показано, що сигналізація рецепторів інсуліну в нейронах ГнРГ збільшує його пульсуючу секрецію та, як наслідок, секрецію ЛГ, особливо в контексті ожиріння. Цей ефект, схоже, має статевий диморфізм, причому більш виражена реакція спостерігається у самок гризунів порівняно із самцями.
На відміну від стимулюючої дії лептину та інсуліну, грелін має переважно інгібуючий вплив на секрецію ГнРГ. Грелін, широко відомий як «гормон голоду», як було показано, знижує швидкість та частоту активації нейронів ГнРГ залежно від статі та естрального циклу. Цей інгібуючий ефект опосередковується через рецептор секреції гормону росту (GHS-R), що експресується на нейронах ГнРГ. Дія греліну на нейрони ГнРГ включає зниження частоти ГАМКергічних мініатюрних постсинаптичних струмів і залежить від ретроградної ендоканабіноїдної сигналізації. На гіпоталамусному рівні було продемонстровано, що грелін пригнічує секрецію ГнРГ з гіпоталамічних фрагментів оваріектомізованих самок щурів.
Інтеграція цих метаболічних сигналів забезпечує те, що розмноження тварин відбувається за сприятливих енергетичних умов. Лептин служить пермісивним сигналом для початку статевого дозрівання, з пороговим рівнем, необхідним для його нормального прогресування. Чутливість до інсуліну в нейронах ГнРГ важлива для підтримки нормальної репродуктивної функції, особливо за умови метаболічних проблем, таких як ожиріння. Грелін, з іншого боку, діє як сигнал енергетичної недостатності, причому постійно підвищений рівень потенційно може затримувати нормальний термін статевого дозрівання. З еволюційної точки зору, це має сенс, оскільки для організму нерозумно витрачати надлишок енергії, коли не потрібно збільшувати свій розмір. Крім того, вплив цих гормонів на секрецію ГнРГ може змінюватися залежно від стадії естрального циклу, стану харчування та інших фізіологічних факторів.
У ширшому сенсі, гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальна вісь (ГГО) проявляє те, що видомо як «концепція бістабільності», яка відповідає за підтримку циклічного патерну активності яєчників. Ця бістабільність найбільш очевидна під час переходу між фолікулярною та лютеїновою фазами та виникає внаслідок взаємодії між позитивними та негативними петлями зворотного зв'язку, що включають ГнРГ, ЛГ, ФСГ, естроген та прогестерон. Система кісспептину створює механізм, подібний до перемикача, який забезпечує перехід від негативного до позитивного зворотного зв'язку. Різні гормональні профілі, що характеризують кожну фазу, представляють два стабільні стани з різкими переходами між ними, що забезпечує належний час овуляції та підготовку ендометрію.
Як зазначалося раніше, під час фолікулярної фази рівень естрогену та ЛГ підвищується, і вхід у лютеїнову фазу не відбувається, якщо сплеск цих гормонів до певного порогу не відбудеться. Рівень прогестерону залишається низьким до моменту сплеску, коли він підвищується в лютеїновій фазі. Протягом цього циклу інгібіни забезпечують чітку картину бістабільності. Ці димерні глікопротеїнові гормони, що виробляються переважно гранульозними клітинами яєчників, діють як регулятори негативного зворотного зв'язку секреції ФСГ передньою часткою гіпофіза. Протягом фолікулярної фази переважною формою є інгібін B, рівень якого зростає паралельно зі зростанням домінантного фолікула. Це збільшення інгібіну B, разом зі зростанням рівня естрогену, сприяє пригніченню секреції ФСГ, що є критично важливим для відбору одного домінантного фолікула. У міру того, як цикл прогресує до лютеїнової фази, основною формою стає інгібін А, що виробляється жовтим тілом. Зниження вироблення стероїдів жовтим тілом та різке падіння інгібіну А ближче до кінця лютеїнової фази дозволяють ФСГ підвищуватися протягом останніх кількох днів менструального циклу. Це підвищення рівня ФСГ важливе для залучення нової когорти фолікулів яєчників у наступному циклі.
Після початку менструації рівень ФСГ знижується через негативний зворотний зв'язок через естроген та інгібін B, що виробляється фолікулом, що розвивається. ФСГ стимулює активність ароматази в гранульозних клітинах, перетворюючи андрогени на естрогени. Зі зниженням рівня ФСГ у навколишніх фолікулах формується середовище, багатше на андрогени. Крім того, гранульозні клітини домінантного фолікула вивільняють пептиди, які можуть пригнічувати ріст сусідніх фолікулів за допомогою аутокринних та паракринних механізмів. Розвиток домінантного фолікула відбувається у три стадії: рекрутинг, відбір та домінування. Набір фолікулів відбувається протягом перших чотирьох днів менструального циклу, коли ФСГ стимулює набір групи фолікулів з незростаючого пулу. Між 5-м і 7-м днями один фолікул вибирається для продовження розвитку, тоді як інші зазнають атрезії — процесу, на який впливає антимюллерівський гормон (АМГ). До 8-го дня вибраний фолікул домінує, сприяючи своєму росту та пригнічуючи розвиток інших.