Ангіотензин

Ангіотензин — це пептидний гормон, який викликає вазоконстрикцію та підвищення артеріального тиску. Він є частиною ренін-ангіотензинової системи, яка регулює артеріальний тиск. Ангіотензин також стимулює вивільнення альдостерону з кори надниркових залоз, що сприяє затримці натрію нирками.

Олігопептид ангіотензин є гормоном і дипсогеном. Його попередник ангіотензиноген, сироватковий глобулін, виробляється в печінці. Ангіотензин був виділений наприкінці 1930-х років а згодом описаний і синтезований групами в Клівлендській клініці та лабораторіях Ciba. Спочатку його назвали «ангіотонін» або «гіпертензин», а пізніше перейменували на «ангіотензин» за згодою двох груп, які його відкрили незалежно одна від одної.See the first footnote:

Попередник та типи

Ангіотензиноген

Ангіотензиноген — це α-2-глобулін, що синтезується в печінці і є попередником ангіотензину. Він виконує багато інших ролей, не пов'язаних з ангіотензиновими пептидами, є членом родини білків серпінів, і має іншу назву: серпін А8, хоча невідомо, чи інгібує він інші ферменти, як більшість серпінів. Крім того, його узагальнену кристалічну структуру можна оцінити, досліджуючи інші білки родини серпінів, але ангіотензиноген має видовжений N-кінець порівняно з іншими білками цієї родини. Отримання кристалів для рентгеноструктурного аналізу є складним частково через мінливість глікозилювання, яке демонструє ангіотензиноген. Неглікозильований та повністю глікозильований стани ангіотензиногену також відрізняються молекулярною масою, перший має 53 кДа, а другий — 75 кДа, з безліччю частково глікозильованих станів, що знаходяться між цими двома значеннями.

Ангіотензиноген також відомий як субстрат реніну. Ним він розщеплюється на N-кінці, в результаті чого утворюється ангіотензин I, який пізніше модифікується в ангіотензин II. Цей пептид має довжину 485 амінокислот, і 10 N-кінцевих амінокислот розщеплюються, коли на нього діє ренін. Перші 12 амінокислот є найважливішими для активності.

Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-…

Рівень ангіотензиногену в плазмі підвищується під впливом плазменних рівнів кортикостероїдів, естрогену, гормонів щитоподібної залози та ангіотензину II. У мишей з повним дефіцитом ангіотензиногену спостерігалися такі ефекти, як низький рівень виживання новонароджених, затримка збільшення маси тіла, затримка росту та аномальний розвиток нирок.

Ангіотензин I

Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-…

Ангіотензин I (CAS № 11128-99-7), офіційно відомий як проангіотензин, утворюється внаслідок дії реніну на ангіотензиноген. Ренін розщеплює пептидний зв'язок між залишками лейцину (Leu) та валіну (Val) на ангіотензиногені, створюючи декапептид (десять амінокислот) (des-Asp) ангіотензин I. Ренін виробляється в нирках у відповідь на симпатичну активність, зниження внутрішньониркового артеріального тиску (<90 мм рт. ст. систолічного артеріального тиску) у юкстагломерулярних клітинах, дегідратацію або зниження доставки Na+ та Cl- до щільної плями. Якщо концентрація NaCl у дистальних канальцях знижена, що виявляється щільною плямою, вивільнення реніну юкстагломерулярними клітинами збільшується. Цей механізм чутливості, ймовірно, має специфічну залежність від іонів хлориду, а не від іонів натрію. Дослідження з використанням ізольованих препаратів товстої висхідної ніжки петлі Генле з прикріпленим клубочком у перфузаті з низьким вмістом NaCl не змогли пригнітити секрецію реніну при додаванні різних солей натрію, але змогли пригніти секрецію реніну при додаванні солей хлориду. Це, та аналогічні результати, отримані in vivo, призвели деяких дослідників до думки, що, можливо, «ініціюючим сигналом для щільної плями є зміна швидкості поглинання NaCl переважно через люмінальний Na,K,Cl котранспортер, фізіологічна активність якого визначається зміною концентрації Cl у просвіті».

Ангіотензин I, ймовірно, не має прямої біологічної активності та існує виключно як попередник ангіотензину II.

Амінокислотна послідовність: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Синтез Ангіотензин I перетворюється на ангіотензин II (AII) шляхом видалення двох C-кінцевих залишків ферментом ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ), головним чином через у легенях (але також присутній в ендотеліальних клітинах, епітеліальних клітинах нирок та мозку).

Розщеплення Ангіотензин II розщеплюється до ангіотензину III ангіотензиназами, розташованими в еритроцитах та судинному руслі більшості тканин. Період напіввиведення ангіотензину II в кровообігу становить близько 30 секунд, тоді як у тканинах він може сягати 15–30 хвилин. Також відомі інші продукти розщеплення АПФ, довжиною сім або дев'ять амінокислот; вони мають різну спорідненість до рецепторів ангіотензину, хоча їхня точна роль досі не з'ясована.

Фізіологічні ефекти Ангіотензин II проявляє ендокринну, аутокринну / паракринну та інтракринну функції.

АІІ сприяє вивільненню альдостерону з кори надниркових залоз, а також вивільненню аргінін-вазопресину із задньої долі гіпофіза.

АІІ безпосередньо діє на проксимальні канальці нирки, регулюючи реабсорбцію води та Na+, сприяючи реабсорбції при дуже низьких концентраціях, водночас все більше пригнічуючи реабсорбцію зі збільшенням концентрації. У проксимальних канальцях він сприяє реабсорбції Na+ та екскреції H+ (що пов'язано з реабсорбцією бікарбонату) за допомогою обмінника Na+/H+.

Це викликає венозну та артеріальну вазоконстрикцію через рецептор на клітини гладких м'язів судин, пов'язаний з альфа-субодиницею Gq, (з подальшим IP3-залежним механізмом, що викликає підвищення внутрішньоклітинного Ca2+ для здійснення зв'язку збудження та скорочення гладких м'язів), таким чином підвищуючи артеріальний тиск.

Фармакологічне значення АПФ є фармацевтичною мішенню для препаратів групи інгібіторів АПФ, які знижують швидкість перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, та антагоністів рецепторів ангіотензину II, які блокують рецептори AT1 ангіотензину II.

Ангіотензин II призводить до підвищення інотропії, хронотропії, дії катехоламінів та чутливості до них, рівнів альдостерону, рівнів вазопресину, а до також ремоделювання серця та вазоконстрикції через рецептори AT1 на периферичних судинах (навпаки, рецептори AT2 погіршують ремоделювання серця). Ось чому інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II допомагають запобігти ремоделюванню, яке виникає внаслідок дії ангіотензину II, і є корисними при застійній серцевій недостатності.

Ангіотензин III

Амінокислотна послідовність: Asp | Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангіотензин III, разом з ангіотензином II, вважається активним пептидом, що походить від ангіотензиногену.

Ангіотензин III має 40 % пресорної активності ангіотензину II, але 100 % активності, що продукує альдостерон. Підвищує середній артеріальний тиск. Це пептид, який утворюється шляхом видалення амінокислоти з ангіотензину II глутаміл амінопептидазою А, яка розщеплює N-кінцевий залишок Asp.

Активація рецептора AT2 ангіотензином III запускає натрійурез, тоді як активація AT2 через ангіотензин II цього не робить. Ця натрійуретична реакція через ангіотензин III виникає, коли рецептор AT1 блокується.

Ангіотензин IV

Амінокислотна послідовність: Arg | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Ангіотензин IV — це гексапептид, який, подібно до ангіотензину III, має дещо меншу активність. Ангіотензин IV має широкий спектр дії в центральній нервовій системі.

Точна ідентичність рецепторів AT4 не встановлена. Існують дані, що рецептором AT4 є інсулін-регульована амінопептидаза (IRAP). Також є дані, що ангіотензин IV взаємодіє з системою HGF через рецептор c-Met.

Були розроблені синтетичні низькомолекулярні аналоги ангіотензину IV, здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр.

Ділянка AT4 може бути задіяна в процесах запам'ятовування та відтворення інформації, а також у регуляції кровотоку. Ангіотензин IV та його аналоги також можуть сприяти виконанню завдань просторової пам'яті, таких як розпізнавання та уникнення об'єктів (умовне та пасивне уникнення). Дослідження також показали, що звичайні біологічні ефекти ангіотензину IV на організм не зазнають впливу поширених антагоністів рецепторів AT2, таких як препарат від гіпертензії лозартан.

Ефекти

Див. також Ренін-ангіотензинова система#Ефекти

Ангіотензини II, III та IV мають низку ефектів по всьому організму:

Адипогенні Ангіотензини «модулюють збільшення жирової маси шляхом посилення ліпогенезу жирової тканини… та зниження ліполізу».

Серцево-судинні Ангіотензини є потужними прямими вазоконстрикторами, що звужують артерії та підвищують артеріальний тиск. Цей ефект досягається шляхом активації GPCR AT1, який сигналізує через білок Gq про активацію фосфоліпази C, а отже, про збільшення внутрішньоклітинного кальцію.

Ангіотензин II має протромботичний потенціал завдяки адгезії та агрегації тромбоцитів і стимуляції PAI-1 та PAI-2.

Нейронні Ангіотензин II посилює відчуття спраги (дипсоген) через area postrema та субфорнікальний орган головного мозку, зменшує реакцію барорецепторного рефлексу, збільшує тягу до вживання солі, збільшує секрецію АДГ із задньої долі гіпофіза та збільшує секрецію АКТГ із передньої долі гіпофіза. Деякі дані свідчать про те, що він також діє на судинний орган кінцевої пластинки (OVLT).

Адреналові Ангіотензин II діє на кору надниркових залоз, змушуючи її вивільняти альдостерон — гормон, який призводить до затримки натрію в нирках і втрати калію. Підвищений рівень ангіотензину II у плазмі крові відповідає за підвищений рівень альдостерону, присутній під час лютеїнової фази менструального циклу.

Ниркові Ангіотензин II має прямий вплив на проксимальні канальці, збільшуючи реабсорбцію натрію. Залежно від умов, він має складний та змінний вплив на клубочкову фільтрацію та нирковий кровотік. Підвищення системного артеріального тиску підтримує перфузійний тиск; однак звуження аферентних та еферентних клубочкових артеріол обмежує кровотік. Однак вплив на опір еферентних артеріол значно більший, частково через їх менший базальний діаметр; це, як правило, збільшує гідростатичний тиск у клубочкових капілярах та підтримує швидкість клубочкової фільтрації. Ряд інших механізмів може впливати на нирковий кровотік та ШКФ. Високі концентрації ангіотензину II можуть звужувати клубочковий мезангій, зменшуючи площу клубочкової фільтрації. Ангіотензин II є сенсибілізатором до тубулогломерулярного зворотного зв'язку, запобігаючи надмірному підвищенню ШКФ. Ангіотензин II викликає локальне вивільнення простагландинів, які, у свою чергу, протидіють нирковій вазоконстрикції. Сумарний вплив цих конкуруючих механізмів на клубочкову фільтрацію змінюється залежно від фізіологічного та фармакологічного середовища. +Прямі ниркові ефекти ангіотензину II (без урахування вивільнення альдостерону) Ціль Дія Механізм ниркова артерія та приносні артеріоли вазоконстрикція (слабша) VDCC → приплив Ca2 + еферентна артеріола вазоконстрикція (сильніша) (ймовірно) активують рецептор ангіотензину 1 → Активація Gq → ↑ активність PLC → ↑ IP3 та DAG → активація рецептора IP3 у SR → ↑внутрішньоклітинний Ca2 + мезангіальні клітини скорочення → ↓зона фільтрації активація Gq → ↑ активність PLC → ↑ IP3 та DAG → активація рецептора IP3 у SR → ↑внутрішньоклітинний Ca2 + VDCC → приплив Ca2 + проксимальний каналець підвищена реабсорбція Na + регулювання сил Старлінга в перитубулярних капілярах для сприяння посиленню реабсорбції скорочення еферентних та аферентних артеріол → зниження гідростатичного тиску в перитубулярних капілярах скорочення еферентної артеріоли → збільшення фракції фільтрації → підвищення колоїдно-осмотичного тиску в перитубулярних капілярах

Ангіотензин

Źródło i licencja