Простациклін (також відомий як простагландин I2, ПГІ2 або PGI2) — це простагландин, що належить до родини ейкозаноїдів, молекул ліпідної природи. Він пригнічує активацію тромбоцитів, а також є ефективним вазодилататором.
Як лікарський засіб він називається епопростенол. Ці терміни іноді використовуються як взаємозамінні.
Функція Через пригнічення активації тромбоцитів простациклін запобігає утворенню тромбоцитарного згустка, що бере участь у первинному гемостазі (компонент утворення тромбу). Він також є ефективним вазодилататором. Дія простацикліну протилежна до дії тромбоксану (TXA2), іншого ейкозаноїду. Обидві молекули походять від арахідонової кислоти та працюють разом. Це переконливо свідчить про наявний механізм підтримання серцево-судинного гомеостазу у зв'язку з пошкодженням судин.
Медичне використання Простациклін використовують для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), легеневого фіброзу, а також атеросклерозу. Простацикліни призначають людям з ЛАГ III або IV класу.
Деградація Простациклін, період напіврозпаду якого становить 42 секунди, розщеплюється до 6-кето-PGF1, який є значно слабшим вазодилататором. Одним зі способів стабілізації простацикліну в його активній формі, особливо під час доставки ліків, є приготування простацикліну в лужному буфері. Навіть при фізіологічному pH простациклін може швидко утворювати неактивний продукт гідратації 6-кето-простагландин F1α.
Механізм дії Ефект простациклінуМеханізмКлітинна відповідьКласичні функціїТонус судин↑cAMP, ↓ET-1 ↓Ca2+, ↑K+↓проліферації ГМК ↑вазодилятаціїАнтипроліферативий↑cAMP ↑PPARgamma↓росту фібробластів ↑апоптозуАнтитромботичний↓Thromboxane-A2 ↓PDGF↓агрегації тромбоцитів ↓адгезії тромбоцитів до стінки судинНові функціїПротизапальний↓IL-1, IL-6 ↑IL-10↓прозапальних цитокинів ↑протизапальних цитокінівПротимітогенний↓VEGF ↓TGF-β↓ангіогенезу ↑ремодулювання ГМК Як згадувалося вище, простациклін вивільняється здоровими ендотеліальними клітинами та виконує свою функцію через паракринний сигнальний каскад, що включає рецептори, пов'язані з G-білком, на сусідніх тромбоцитах та ендотеліальних клітинах. При зв'язуванні простацикліну з рецептором, пов'язаним з G-білком тромбоцитів (рецептор простацикліну) відбувається активація, яка, своєю чергою, сигналізує аденілалциклазі про продукування цАМФ. цАМФ пригнічує будь-яку надмірну активацію тромбоцитів (що сприяє сприяти кровообігу), а також протидіє будь-якому підвищенню рівня кальцію в цитозолі, яке може виникнути внаслідок зв'язування тромбоксану А2 (що призводить до активації тромбоцитів та подальшої коагуляції). Простациклін також зв'язується з ендотеліальними рецепторами простацикліну і таким же чином підвищує рівень цАМФ у цитозолі. Цей цАМФ потім активує протеїнкіназу А (ПКА). ПКА продовжує каскад, сприяючи фосфорилюванню кінази легкого ланцюга міозину, що пригнічує її та призводить до розслаблення гладких м'язів та вазодилатації. Простациклін та тромбоксан діють як фізіологічні антагоністи.
Члени родини простациклінів ПРОСТАЦИКЛІНИ Флолан (епопростенол натрію) для ін'єкцій Вводиться безперервно 2 нг/кг/хв для початку, збільшено на 2 нг/кг/хв кожні 15 хвилин або довше, доки не буде досягнуто відповідного балансу ефективності/переносимості Клас III—IV Велетрі (епопростенол) для ін'єкцій Вводиться безперервно 2 нг/кг/хв для початку, збільшено на 2 нг/кг/хв кожні 15 хвилин або довше, доки не буде досягнуто відповідного балансу ефективності/переносимості Клас III—IV Ремодулін SC (трепростініл натрію). Ін'єкція Вводиться безперервно 1.25 нг/кг/хв для початку, збільшено до 1,25 нг/кг/хв на тиждень протягом 4 тижнів, потім до 2,5 нг/кг/хв на тиждень, доки не буде досягнуто відповідного балансу ефективності/переносимості Клас II-III-IV Вентавіс (ілопрост) Розчин для інгаляцій Інгаляції 6–9 разів на день 2.5 мкг 6–9 разів на день для початку, збільшувати до 5,0 мкг 6–9 разів на день за умови гарної переносимості Клас III—IV
Фармакологія
Синтетичні аналоги простацикліну (ілопрост, цисапрост) застосовуються внутрішньовенно, підшкірно або інгаляційно:
як вазодилататор при тяжкому феномені Рейно або ішемії кінцівки; при легеневій гіпертензії. при первинній легеневій гіпертензії (ПЛГ)
Виробництво простацикліну пригнічується дією нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) на циклооксигеназні ферменти ЦОГ-1(COX-1) та ЦОГ-2 (COX-2), які перетворюють арахідонову кислоту на простагландин H2 (PGH2), безпосередній попередник простацикліну. Оскільки тромбоксан (ейкозаноїдний стимулятор агрегації тромбоцитів) також знаходиться нижче за ланцюгом реакцій, що каталізуються ферментами ЦОГ, можна було б подумати, що ефект НПЗП буде сбалансований. Однак концентрації простацикліну відновлюються набагато швидше, ніж рівні тромбоксану, тому прийом аспірину спочатку не має ефект або він незначний, але зрештою він запобігає агрегації тромбоцитів (переважає ефект простагландинів, оскільки вони регенеруються). Це пояснюється розумінням, що клітини виробляють і TXA2, і PGI2. Оскільки PGI2 переважно виробляється в ядерних ендотеліальних клітинах, інгібування ЦОГ може бути подолане з часом шляхом збільшення активації відповідного гена та подальшого вироблення більшої кількості ферментів ЦОГ для каталізу утворення PGI2. На відміну від цього, TXA2 вивільняється переважно без'ядерними тромбоцитами, які не здатні реагувати на інгібування ЦОГ додатковою транскрипцією гена COX, оскільки їм бракує ДНК, необхідного для виконання такого завдання. Це призводить до домінування PGI2, що сприяє кровообігу та уповільнює тромбоз.
У пацієнтів з легеневою гіпертензією інгаляційний епопростенол знижує легеневий тиск та покращує ударний об'єм правого шлуночка у пацієнтів, які перенесли операцію на серці. Доза 60 мкг є гемодинамічно безпечною, а його ефект повністю зникає через 25 хвилин. Не виявлено жодних ознак дисфункції тромбоцитів або збільшення хірургічної кровотечі після введення інгаляційного епопростенолу. Відомо, що препарат викликає припливи, головний біль та гіпотензію.
Синтез
Біосинтез
Простациклін виробляється в ендотеліальних клітинах, що вистилають стінки артерій і вен, з простагландину H2 (PGH2) під дією ферменту простациклінсинтази. Хоча простациклін вважається незалежним медіатором, в ейкозаноїдній номенклатурі він називається PGI2 (простагландин I2) і належить до простаноїдів (разом з простагландинами та тромбоксаном). PGI2, що походить переважно від дії ЦОГ-2 у людей, є основним метаболітом арахідонату, що вивільняється з судинного ендотелію. Це суперечливе питання, деякі вважають ЦОГ-1 основною циклооксигеназою, що продукує простациклін в ендотеліальних клітинах кровоносних судин.
Простагландин 3-ї серії PGH3 також утворюється за шляхом простациклінсинтази, утворюючи інший простациклін, PGI3. Термін «простациклін» зазвичай стосується PGI2. PGI2 походить від ω-6 арахідонової кислоти. PGI3 походить від ω-3 ейкозапентаєноєвої кислоти (EPA).
Штучний синтез Простациклін можна синтезувати з метилового естеру простагландину F<sub id="mwASk">2α</sub>. Після синтезу препарат розчиняють у фізіологічному розчині та гліцерині.
Оскільки простациклін є хімічно лабільним, для оцінки швидкості його синтезу використовується кількісне визначення його неактивних метаболітів, а не активних сполук.
Історія Протягом 1960-х років британська дослідницька група під керівництвом професора Джона Вейна почала досліджувати роль простагландинів в анафілаксії та респіраторних захворюваннях. Працюючи з командою Королівського коледжу хірургів, Вейн виявив, що аспірин та інші пероральні протизапальні препарати діють шляхом пригнічення синтезу простагландинів. Це важливе відкриття відкрило шлях до ширшого розуміння ролі простагландинів в організмі.
Команда вчених з Фонду Wellcome під керівництвом Сальвадора Монкади визначила ліпідний медіатор, що пригнічував агрегацію тромбоцитів, який вони назвали «PG-X». PG-X, пізніше відомий як простациклін, у 30 разів потужніший за будь-який інший відомий на той час антиагрегаційний агент. Він був виявлений під час пошуку ферменту, який генерує аналогічний нестабільний простаноїд, тромбоксан А2.
У 1976 році Вейн та його колеги-дослідники Сальвадор Монкада, Ришард Григлевський та Стюарт Бантінг опублікували першу статтю про простациклін у журналі Nature. У результаті співпраці було синтезовано молекулу, яку назвали епопростенолом. Але, як і у випадку з нативним простацикліном, молекула епопростенолу нестабільна в розчині та схильна до швидкої деградації. Це становило проблему як для експериментів in vitro, так і для клінічного застосування.
Щоб подолати цю проблему, дослідницька група, яка відкрила простациклін, продовжила дослідження і синтезувала майже 1000 аналогів.
Примітки