Мієлоїдні супресорні клітини (англ. Myeloid-derived suppressor cells, MDSC) — це гетерогенна популяція незрілих клітин мієлоїдного ряду, яка характеризується потужною імуносупресивною активністю та відіграє ключову роль у регуляції імунних реакцій при онкологічних захворюваннях, хронічних інфекціях, аутоімунних патологіях та запальних процесах.

У здоровому організмі незрілі мієлоїдні клітини швидко диференціюються у зрілі макрофаги, дендритні клітини та гранулоцити. Однак за умов патологічного стресу (наприклад, у мікрооточенні пухлини) цей процес блокується, що призводить до патологічної акумуляції MDSC.

Етіопатогенез та походження Процес формування та активації MDSC є двофазним і контролюється складним каскадом медіаторів запалення:

Сигнал 1 (експансія): Зумовлений факторами росту (GM-CSF, , M-CSF) та цитокінами (IL-6, ), які продукуються пухлиною або запаленими тканинами. Ці фактори активують сигнальний шлях JAK/STAT (переважно STAT3), що стимулює проліферацію незрілих мієлоїдних клітин у кістковому мозку та запобігає їхньому термінальному диференціюванню.

Сигнал 2 (активація): Опосередковується прозапальними цитокінами (IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-13) та молекулами DAMP/PAMP через Toll-подібні рецептори (TLR). Це призводить до активації транскрипційного фактора NF-κB та STAT6, що запускає експресію імуносупресивних ферментів (аргінази-1, iNOS). Нормальний процес мієлопоезу можна порівняти з військовою академією, яка випускає спеціалізованих солдатів (макрофаги, гранулоцити). За наявності пухлини або хронічного запалення ця «академія» починає масово випускати непідготовлених новобранців (MDSC), яких ворог (пухлина) перепрограмовує для придушення власної армії (Т-лімфоцитів).

Фенотипові характеристики та субпопуляції Через свою незрілість MDSC не мають єдиного універсального маркера. У людини вони ідентифікуються як клітини, що експресують мієлоїдні маркери (CD11b+, CD33+), але не мають маркерів зрілих мононуклеарів ().

Виділяють дві основні субпопуляції, які різняться за морфологією та механізмами дії: ХарактеристикаM-MDSC (моноцитарні)PMN-MDSC (поліморфноядерні/гранулоцитарні)МорфологіяСхожі на моноцитиСхожі на нейтрофілиФенотип (людина)CD11b+, CD14+, HLA-DR, CD15CD11b+, CD14, HLA-DR, CD15+, CD66b+Основний механізм супресіїiNOS, аргіназа-1 (ARG1), TGF-βАКТ (ROS), , аргіназа-1 (ARG1)Локалізація супресіїСистемно (кров, лімфовузли) та локальноПереважно локально (мікрооточення пухлини)

Молекулярні механізми імуносупресії MDSC використовують арсенал біохімічних шляхів для пригнічення проліферації та функцій ефекторних T-клітин (CD4+ та CD8+) та NK-клітин. 1. Деплеція критичних амінокислот (метаболічний голод):

Експресія аргінази-1 (ARG1) та iNOS призводить до виснаження позаклітинного L-аргініну. Це викликає зупинку клітинного циклу Т-лімфоцитів у фазі G0-G1 через зниження експресії ланцюга CD3ζ (дзета-ланцюга) Т-клітинного рецептора (TCR). MDSC також секвеструють цистеїн, що необхідний для синтезу глутатіону в Т-клітинах, роблячи їх вразливими до оксидативного стресу.

2. Генерація активних форм кисню (ROS) та азоту:

PMN-MDSC продукують велику кількість супероксидного радикалу, який реагує з оксидом азоту (NO), утворюючи пероксинітрит (PNT). нітрує залишки тирозину в структурі TCR, унеможливлюючи його зв'язування з комплексом пептид-MHC, що призводить до Т-клітинної толерантності.

3. Секреція імуносупресивних цитокінів:

MDSC секретують IL-10 та TGF-β, які не лише пригнічують функцію макрофагів і дендритних клітин, але й індукують розвиток регуляторних Т-клітин (Treg) de novo.

Порівняння та альтернативні погляди Найскладнішою проблемою в дослідженні PMN-MDSC є їхня надзвичайна схожість із нормальними нейтрофілами.

Класичний погляд: PMN-MDSC — це окрема лінія незрілих нейтрофілів з унікальним транскриптомним профілем. Альтернативний погляд: Деякі дослідники вважають, що PMN-MDSC не є окремою популяцією, а являють собою класичні нейтрофіли, які набули супресивного фенотипу під впливом цитокінів мікрооточення пухлини (так звані N2-нейтрофіли). Вирішення: Для розмежування на практиці зараз використовують маркер LOX-1, який експресується на PMN-MDSC у хворих на рак, але відсутній на нормальних нейтрофілах, а також розділення за градієнтом щільності (PMN-MDSC мають низьку щільність).

Критичні зауваження та ризики Таргетний вплив на MDSC має значний клінічний потенціал, проте пов'язаний із вагомими ризиками:

Висока пластичність: при спробі заблокувати один механізм супресії (наприклад, інгібування ARG1), MDSC можуть компенсаторно посилити інший (вироблення iNOS). Крім того, M-MDSC у мікрооточенні пухлини здатні диференціюватись в пухлино-асоційовані макрофаги (TAM), що ще більше ускладнює лікування. Ризик системної імуносупресії: агресивна системна деплеція мієлоїдних клітин за допомогою хіміотерапії може призвести до важкої нейтропенії, знижуючи здатність організму боротися з бактеріальними інфекціями. Селективність терапії залишається головним викликом клінічної фармакології.

Фармакологічний вплив З огляду на патофізіологію MDSC, сучасні терапевтичні стратегії (як монотерапія або в комбінації з інгібіторами контрольних точок) розробляються за таким алгоритмом:

деплеція (усунення) MDSC: використання низьких доз хіміотерапевтичних препаратів (наприклад, гемцитабін, 5-фторурацил), які індукують апоптоз переважно у незрілих мієлоїдних клітинах, не впливаючи критично на зрілі лімфоцити. блокування міграції в тканини: застосування антагоністів хемокінових рецепторів (наприклад, інгібітори CXCR2), що перешкоджає міграції PMN-MDSC з кісткового мозку до пухлини. індукція термінального диференціювання: застосування повністю транс-ретиноєвої кислоти (ATRA). ATRA нейтралізує високі рівні ROS у MDSC та запускає їхнє дозрівання у функціональні макрофаги та дендритні клітини. інгібування супресивної функції: якщо MDSC вже у пухлині, їх функцію блокують специфічними агентами. Наприклад, інгібітори фосфодіестерази 5 типу (PDE-5, такі як силденафіл) знижують експресію ARG1 та iNOS, відновлюючи Т-клітинну відповідь.

Мієлоїдні супресорні клітини є однією з головних перешкод на шляху до ефективної імунотерапії раку та лікування хронічних інфекцій. Глибоке розуміння їхньої патофізіології дозволяє розглядати ці клітини не лише як маркер прогресування захворювання, але і як важливу терапевтичну мішень.

Примітки

Література

Gabrilovich D.I., Ostrand‑Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours // Nature Reviews Immunology. — 2012. — Vol. 12, No. 4. — P. 253–268. Youn J.I., Nagaraj S., Collazo M., Gabrilovich D.I. Subsets of myeloid‑derived suppressor cells in tumor‑bearing mice // The Journal of Immunology. — 2008. — Vol. 181, No. 8. — P. 5791–5802. Veglia F., Perego M., Gabrilovich D.I. Myeloid‑derived suppressor cells coming of age // Nature Immunology. — 2018. — Vol. 19, No. 2. — P. 108–119. Gabrilovich D.I. Myeloid‑derived suppressor cells // Cancer Immunology Research. — 2017. — Vol. 5, No. 1. — P. 3–8.