Ефект Варбурга це спостереження, що більшість видів раку використовують та молочнокисле бродіння для вироблення енергії, а не механізми, що використовуються нераковими клітинами. Це спостереження вперше опублікував Отто Генріх Варбург, який був удостоєний Нобелівської премії з фізіології 1931 року за «відкриття природи та механізму дії дихального ферменту».

Під час ферментації останній продукт гліколізу, піруват, перетворюється на лактат або етанол. Хоча ферментація виробляє аденозинтрифосфат (АТФ) лише з низьким виходом порівняно з циклом трикарбонових кислот та окислювальним фосфорилюванням аеробного дихання, вона дозволяє проліферуючим клітинам ефективніше перетворювати поживні речовини, такі як глюкоза та глутамін, на біомасу, уникаючи непотрібного катаболічного окислення таких поживних речовин у вуглекислий газ. З діагностичної точки зору, підвищене споживання глюкози раковими клітинами внаслідок ефекту Варбурга є основою для виявлення пухлини за допомогою ПЕТ-сканування, при якому введений радіоактивний аналог глюкози виявляється у вищих концентраціях у злоякісних пухлинах, ніж в інших тканинах. Існування ефекту Варбурга підживлює поширені помилкові уявлення про те, що рак можна лікувати шляхом зменшення споживання цукру та вуглеводів у раціоні.

Дослідження Варбурга Приблизно в 1920-х роках Отто Генріх Варбург та його група дійшли висновку, що дефіцит глюкози та кисню в пухлинних клітинах призводить до нестачі енергії, що призводить до загибелі клітин. Біохімік Герберт Грейс Кребтрі розширив дослідження Варбурга, відкривши вплив навколишнього середовища або генетичні фактори. Кребтрі зауважив, що дріжджі Saccharomyces cerevisiae, віддають перевагу ферментації, яка призводить до утворення етанолу, над аеробним диханням, в аеробних умовах та за наявності високої концентрації глюкози — ефект Кребтрі. Варбург спостерігав подібне явище в пухлинах — ракові клітини схильні використовувати ферментацію для отримання енергії навіть в аеробних умовах — ввівши термін . Пізніше це явище було названо ефектом Варбурга на честь його першовідкривача. Варбург , що дисфункціональні мітохондрії можуть бути причиною вищої швидкості гліколізу, що спостерігається в пухлинних клітинах, а також переважною причиною розвитку раку.

Основа Нормальні клітини переважно вивільняють енергію шляхом гліколізу, а потім мітохондріального циклу трикарбонових кислот та окисного фосфорилювання. Однак більшість ракових клітин переважно вивільняють енергію шляхом швидкого гліколізу з подальшим молочнокислим бродінням навіть за наявності великої кількості кисню. Анаеробний гліколіз менш ефективний, ніж окисне фосфорилювання, для виробництва аденозинтрифосфату та призводить до збільшення утворення додаткових метаболітів, які можуть бути особливо корисними для проліферуючих клітин. Ефект Варбурга був добре вивчений, але його точна природа залишається неясною, що перешкоджає початку будь-якої роботи, яка б досліджувала його терапевтичний потенціал.

Отто Варбург постулював, що ця зміна метаболізму є фундаментальною причиною раку твердження, відоме зараз як . Сьогодні вважається, що мутації в онкогенах та відповідають за злоякісну трансформацію, а ефект Варбурга вважається результатом цих мутацій, а не причиною.

Рушійні сили

Ферментація сприяє проліферації клітин Оскільки гліколіз забезпечує більшість будівельних блоків, необхідних для проліферації клітин, було запропоновано, що як ракові клітини, так і нормальні проліферуючі клітини потребують активації гліколізу, попри наявність кисню, для проліферації. Неефективне виробництво АТФ є проблемою лише тоді, коли поживних речовин мало, тоді як анаеробний гліколіз сприяє анаболізму та уникає окислення дорогоцінних до вуглекислого газу. Навпаки, окисне фосфорилювання пов'язане з метаболізмом голодування та сприяє йому, коли поживних речовин мало, і клітини повинні максимізувати видобуток вільної енергії, щоб вижити. Такі компроміси теоретично можна пов'язати з поведінкою Гіффена в економіці.

Згідно з даними, деякі з високих показників анаеробного гліколізу пов'язані з надмірно експресованою формою мітохондріально зв'язаної гексокінази яка відповідає за високу гліколітичну активність. При раку нирки цей ефект може бути пов'язаний з наявністю мутацій у гені супресора пухлин фон Гіппеля-Ліндау, що підвищує регуляцію гліколітичних ферментів, включаючи ізоформу сплайсингу M2 піруваткінази. Мутація TP53 впливає на енергетичний обмін та збільшує гліколіз при раку молочної залози.

Ефект Варбурга пов'язаний із поглинанням та використанням глюкози, оскільки це пов'язано з тим, як регулюється активність мітохондрій. Проблема полягає не стільки в пошкодженні мітохондрій, скільки у зміні активності. З іншого боку, пухлинні клітини демонструють підвищену швидкість гліколізу, що можна пояснити пошкодженням мітохондрій.

Утилізація надлишкових електронів У ракових клітинах значні зміни в експресії генів збільшують поглинання глюкози для підтримки їхнього швидкого росту. На відміну від нормальних клітин, які виробляють лактат лише за низького рівня кисню, ракові клітини перетворюють значну частину глюкози на лактат навіть за наявності достатньої кількості кисню. Точні причини цього до кінця не зрозумілі, але висунута гіпотеза, що ракові клітини створюють лактат для управління надлишком цитозольних електронів, які мітохондрії не можуть обробити. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі пірувату, пріоритетними є: 1) ефективне виробництво АТФ шляхом мітохондріального окисного фосфорилювання, 2) утилізація надлишкових цитозольних електронів у вигляді лактату та 3) біосинтез для росту. По суті, секреція лактату діє як механізм утилізації надлишкових електронів, підтримуючи клітинний баланс.

Молекулярні мішені , вчені досліджували можливість терапевтичної цінності, яку надає ефект Варбурга. Збільшення поглинання поживних речовин раковими клітинами розглядалося як можлива мішень для лікування шляхом використання критичного інструменту проліферації при раку, але залишається незрозумілим, чи може це призвести до розробки препаратів, які мають терапевтичну користь. Розроблено багато речовин, які пригнічують гліколіз і тому мають потенціал як протипухлинні засоби, таких як (2DG), (3-BrPA, бромпіровиноградна кислота, або бромпіруват) та (DCA).

Клінічне випробування 2-DG показало повільне зростання кількості випадків і було припинено. поки що немає доказів, що підтверджують використання DCA для лікування раку.

(ACCA;CHC), низькомолекулярний інгібітор монокарбоксилатних транспортерів (MCT; які запобігають накопиченню молочної кислоти в пухлинах), успішно використовується як метаболічна мішень у доклінічних дослідженнях пухлин головного мозку. Інгібітори MCT з вищою спорідненістю були розроблені та наразі проходять клінічні випробування компанією AstraZeneca.

Дихлороцтова кислота (DCA), низькомолекулярний інгібітор мітохондріальної , «знижує» гліколіз in vitro та in vivo. Дослідники з Університету Альберти у 2007 році висунули теорію, що DCA може мати терапевтичні переваги проти багатьох видів раку.

Піруватдегідрогеназа каталізує етап, що лімітує швидкість аеробного окислення глюкози та пірувату, і пов'язує гліколіз з циклом трикарбонових кислот. DCA діє як структурний аналог пірувату та активує (PDC), щоб пригнічувати піруватдегідрогеназні кінази, зберігаючи комплекс у його нефосфорильованій формі. DCA зменшує експресію кіназ, запобігаючи інактивації PDC та дозволяючи перетворенню пірувату на ацетил-КоА, а не на лактат, шляхом анаеробного дихання, тим самим дозволяючи продовжувати клітинне дихання. Завдяки цьому механізму дії DCA протидіє підвищеному виробленню лактату, що проявляється пухлинними клітинами, дозволяючи циклу трикарбонових кислот метаболізувати його шляхом окисного фосфорилювання. DCA ще не оцінювався як єдиний засіб лікування раку, оскільки дослідження клінічної активності препарату все ще тривають, але було показано, що він ефективний при використанні з іншими методами лікування раку. та фармакокінетика препарату все ще потребують моніторингу, але якщо його оцінки будуть задовільними, він може бути дуже корисним, оскільки це недорога мала молекула.

Льюїс К. Кантлі та його колеги виявили, що , форма , сприяє ефекту Варбурга. Пухлинна M2-PK виробляється у всіх клітинах, що швидко діляться, і відповідає за те, що ракові клітини можуть споживати глюкозу з прискореною швидкістю; примусове перемикання клітин на альтернативну форму піруваткінази шляхом пригнічення вироблення пухлинної M2-PK стримує їхній ріст. Дослідники визнали той факт, що точна хімія метаболізму глюкози, ймовірно, варіюється залежно від різних форм раку; однак, PKM2 була виявлена у всіх ракових клітинах, які вони протестували. Ця форма ферменту зазвичай не зустрічається у спокійній тканині, хоча вона, очевидно, необхідна, коли клітинам потрібно швидко розмножуватися, наприклад, при загоєнні ран або кровотворенні.

Пригнічення вироблення молочної кислоти, пов'язане з ефектом Варбурга, не впливає на поділ клітин. Було висловлено припущення, що актин цитоматриксу сприяє ефекту Варбурга, оскільки пригнічення динаміки актину впливає на вироблення молочної кислоти. В'язкість цитоплазми, яка є життєво важливою для регуляції метаболізму, контролюється актиновими філаментами. Позаклітинні сигнали впливають на динаміку актину, тоді як молекулярні мотори генерують спрямований рух; колективна активність моторних білків створює випадкові коливання в цитоплазмі. Механічна активність актину регулює швидкість ферментативних процесів, сприяючи доставці субстратів до каталітичних комплексів у цитоматриксі, діючи як насос. Здорові клітини підтримують організований поділ завдяки мітохондріальному диханню та стабільній механіці цитоматриксу. На противагу цьому, ракові клітини демонструють порушення поділу через прискорений гліколіз, посилену механіку цитоматриксу завдяки динаміці актину та посилений біосинтез. Цей дисбаланс у синтезі білка та надлишкове вироблення АТФ призводить до швидкого накопичення біомаси та збільшення розміру клітин, що зрештою запускає злоякісний поділ клітин.

Альтернативні моделі

Зворотний ефект Варбурга Модель під назвою «зворотний ефект Варбурга» описує клітини, що вивільняють енергію шляхом гліколізу, але які не є пухлинними клітинами, а фібробластами. У цьому сценарії строма пошкоджується раковими клітинами та перетворюється на фабрики для синтезу багатих на енергію поживних речовин. Потім клітини беруть ці багаті на енергію поживні речовини та використовують їх для циклу трикарбонових кислот, який використовується для окисного фосфорилювання. Це призводить до створення багатого на енергію середовища, яке сприяє реплікації ракових клітин. Це все ще підтверджує початкове спостереження Варбурга про те, що пухлини демонструють тенденцію до створення енергії шляхом аеробного гліколізу.

Інверсія ефекту Варбурга Інша модель була описана в пухлинних клітинах у моделі ожиріння, яка називається . У той час як у зворотній моделі строма мікрооточення виробляє багаті енергією поживні речовини, в контексті ожиріння ці поживні речовини вже існують у кровотоці та позаклітинній рідині. Таким чином, високоенергетичні поживні речовини безпосередньо потрапляють у цикл трикарбонових кислот, а потім у окисне фосфорилювання, тоді як лактат та глікогенні амінокислоти йдуть шляхом, протилежним запропонованому Варбургом, який полягає у виробленні глюкози шляхом споживання лактату.

Метаболізм раку та епігенетика