Естріол (E3) — стероїд, слабкий естроген, та другорядний жіночий статевий гормон. Це один із трьох основних ендогенних естрогенів, іншими є естрадіол та естрон. Рівень естріолу у жінок, які не вагітні, майже не визначається. Однак під час вагітності естріол синтезується у дуже великих кількостях плацентою, і є найбільш вироблюваним естрогеном в організмі , хоча рівень естріолу в крові подібний до рівня інших естрогенів через відносно високу швидкість метаболізму та виведення. Порівняно з естрадіолом, як естріол, так і естрон мають набагато слабшу естрогенну активність.

Окрім своєї ролі як природного гормону, естріол використовується як лікарський засіб, зокрема, в менопаузальній гормональній терапії.

Біологічна активність Естріол – це естроген, зокрема агоніст естрогенових рецепторів ESR1 і ESR2. Він є набагато менш потужним естрогеном, ніж естрадіол, і як такий є відносно слабким естрогеном. Згідно з одним дослідженням in vitro, відносна спорідненість зв'язування естріолу з людськими ESR1 та ESR2 становила 11,3 % та 17,6 % від спорідненості естрадіолу відповідно, а відносна трансактиваційна здатність естріолу в ESR1 та ESR2 становила 10,6 % та 16,6 % від спорідненості естрадіолу відповідно. Однак, згідно з іншим дослідженням in vitro, відносна спорідненість зв'язування естріолу для ESR1 та ESR2 становила 14 % та 21 % від відносної спорідненості зв'язування естрадіолу відповідно , що свідчить про те, що на відміну від естрадіолу та естрону, естріол може мати переважну спорідненість до ESR2.

Хоча естріол є ефективним агоністом естрогенових рецепторів, повідомляється, що він має змішану агоністичну-антагоністичну (часткову агоністичну) активність щодо естрогенових рецепторів; сам по собі він є слабким естрогеном, але у присутності естрадіолу він є антиестрогеном. При підшкірному введенні мишам естрадіол приблизно в 10 разів потужніший за естрон, і приблизно в 100 разів потужніший за естріол. Примітно, що на відміну від естріолу, естрон може метаболізуватися в естрадіол, і більша частина його активності in vivo фактично зумовлена ​​перетворенням на естрадіол.

Окрім дії як агоніста ядерних естрогенових рецепторів, естріол у високих концентраціях (~1000–10 000 нМ) також діє як антагоніст GPER1, мембранного рецептора естрогену, де естрадіол, навпаки, діє як агоніст. Естрадіол збільшує ріст клітин раку молочної залози шляхом активації GPER1 (на додаток до естрогенових рецепторів), і було виявлено, що естріол пригнічує індуковану естрадіолом проліферацію потрійно негативних клітин раку молочної залози шляхом блокування GPER1.

Біохімія =

Біосинтез У невагітних жінок У жінок, які не вагітні, естріол виробляється лише в дуже малих кількостях, а рівень його в крові ледве визначається. На відміну від естрадіолу та естрону, естріол не синтезується та не секретується з яєчників , а натомість утворюється переважно, якщо не виключно, в результаті 16α-гідроксилювання естрадіолу та естрону ферментами цитохрому P-450 (наприклад, CYP3A4), головним чином у печінці. Естріол швидко виводиться з кровообігу у невагітних жінок, тому рівень у крові дуже низький, але концентрація естріолу в сечі відносно висока.

Хоча рівень естріолу в крові дуже низький поза вагітністю, було виявлено, що у жінок, які народжували, рівень естріолу певною мірою вищий, ніж у жінок, які не народжували.

У вагітних жінок Естріол виробляється в кількостях, помітних лише під час вагітності. Рівень естріолу під час вагітності зростає в 1000 разів, тоді як рівень естрадіолу та естрону зростає в 100 разів, а естріол становить 90 % естрогенів у сечі вагітних жінок. У термін пологів щоденне вироблення естріолу плацентою становить від 35 до 45 мг, а рівень у материнському кровотоці становить від 8 до 13 нг/дл.

Плацента виробляє прегненолон і прогестерон з циркулюючого холестерину. Прегненолон поглинається наднирковими залозами плода, та перетворюється на дегідроепіандростерон, який потім сульфатується стероїдною сульфотрансферазою на дегідроепіандростерон сульфат. Дегідроепіандростерон сульфат гідроксилюється під дією високої експресії та активності CYP3A7 до 16α-гідрокси-ДГЕА-S (16α-OH-ДГЕА-S) у печінці плода, та обмеженою мірою в надниркових залозах плода. Потім 16α-OH-ДГЕА-S поглинається плацентою. Через високу експресію стероїдної сульфатази в плаценті, 16α-OH-ДГЕА-S швидко розщеплюється на 16α-OH-ДГЕА Потім 16α-OH-DHEA перетворюється 3β-гідроксистероїддегідрогеназою I типу (3β-HSD1) на 16α-гідроксиандростендіон, а 16α-OH-A4 перетворюється ароматазою на 16α-гідроксиестрон , який згодом перетворюється на естріол 17β-гідроксистероїддегідрогеназою, а потім секретується переважно в материнський кровотік. Приблизно 90 % попередників утворення естріолу походять від плода.

Під час вагітності від 90 до 95 % естріолу в материнському кровообігу кон'югується у формі естріолглюкуроніду та естріолсульфату, а рівні некон'югованого естріолу дещо нижчі, ніж рівні некон'югованого естрадіолу, та подібні до рівнів некон'югованого естрону. Таким чином, тканини-мішені під час вагітності, ймовірно, зазнають впливу подібної кількості вільного естріолу, естрадіолу та естрону.

Естрон та естрадіол також виробляються в плаценті під час вагітності. Однак, у випадку естрону та естрадіолу, дегідроепіандростерон сульфат поглинається плацентою та розщеплюється стероїдною сульфатазою на дегідроепіандростерон, дегідроепіандростерон перетворюється 3β-гідроксистероїддегідрогеназою I типу на андростендіон, а андростендіон ароматизується на естрон. Потім плацентарна 17β-гідроксистероїддегідрогеназа взаємоперетворює естрон та естрадіол, і ці два гормони секретуються в материнський кровообіг. Дегідроепіандростерон сульфат, який поглинається плацентою, виробляється переважно наднирковими залозами плода.

Розподіл Естріол погано зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони , з набагато нижчою спорідненістю зв'язування з цим білком порівняно з естрадіолом, і, отже, більша фракція сполуки доступна для біологічної активності.

Метаболізм Естріол метаболізується шляхом глюкуронізації та сульфатування.

Виділення Основними метаболітами екзогенного естріолу, що вводиться бабуїнам шляхом внутрішньовенної ін'єкції, є естріол-16α-глюкуронід (65,8 %), естріол-3-глюкуронід (14,2 %), естріол-3-сульфат (13,4 %) та естріол-3-сульфат-16α-глюкуронід (5,1 %). Метаболізм та виведення естріолу у цих тварин дуже нагадували ті, що спостерігалися у людей. У невагітних жінок екскреція естріолу з сечею коливається від 0,02 до 0,1 мг кожні 24 години. Для порівняння, у жінок з вагітністю на ранніх термінах екскреція естріолу з сечею коливається від 50 до 150 мг кожні 24 години.

Медичне використання Естріол використовується як лікарський засіб, головним чином у гормональній терапії для лікування симптомів менопаузи.

Примітки

Посилання