Морфі́н (, застарілий варіант назви — морфій) — алкалоїд маку снодійного (), що належить до групи морфінанових алкалоїдів, підкласу , класу П. О. Безуглий, 2008, С.420-421. Морфін міститься в молочному соку опійного маку, в якому його близько 10–20 %.
Історія
Морфін вперше виділив з опіуму німецький фармаколог Фрідріх Зертюрнер у 1804 році. Саме Зертюрнер назвав морфін на честь бога сновидінь у давньогрецькій міфології — Морфея, сина Гіпноса, бога сну.
Морфін був першим алкалоїдом опіуму, отриманим у чистому вигляді. Однак широкого розповсюдження морфін набув після винайдення ін'єкційної голки в 1853 році. Його досі використовують (під суворим державним контролем) для зняття сильного болю. Широке застосування морфіну під час Американської громадянської війни в США призвело до появи «армійської хвороби» (морфінової залежності), яка залишила величезну кількість солдатів залежними від морфіну протягом десятиліть після війни. У 19 столітті , який містив морфін, продавався як «чудодійний засіб» від болю при прорізуванні зубів у дітей.
У 1874 році хімік і фізик синтезував з морфіну діацетилморфін, відомий як героїн, який набагато сильніший за морфін за своїми знеболювальними та наркотичними властивостями.
Знаходження в природі Морфін та інші мофінанові алкалоїди містяться в рослинах родів мак, , , стефанія, рідше - в рослинах родів , , кротон та .
Основний шлях біосинтезу морфіну в рослині: L-тирозин → L-ДОФА → ретикулін → салутаридин → тебаїн → кодеїн, перетворення відбуваються під дією відповідних ферментів.
Морфін отримують із молочного соку опійного маку (опію), що виділяється при надрізуванні незрілих коробочок опійного маку; вміст морфіну в опію-сирці досягає 10–20 %, а мінімальна концентрація — близько 3 %, тоді як інші сорти маку містять менше морфіну.
Для екстракції морфіну з біологічного матеріалу використовують методи, основані на екстрагуванні водою, підкисленою сірчаною або щавлевою кислотою. Також застосовують екстрагування морфіну спиртом, підкислення щавлевою кислотою.
Покази до застосування
Використовується як сильнодійне наркотичне знеболювальне для активного лікування раку, для полегшення сильного гострого болю (біль, який починається раптово, має певну причину і, як очікується, зникне, якщо усунути причину болю) та сильного хронічного болю у людей, яким не призначають інші знеболювальні засоби. Він діє, змінюючи реакцію мозку та нервової системи на біль.
Фармакодинаміка Морфін діє на опіоїдні рецептори, розташовані в зоні сенсорної трансдукції, пригнічуючи активність шкірних ноцицепторів в умовах запалення. Крім того, є докази, що морфін діє шляхом активації каналів KATP, GIRK і TREK-1. До того ж, опіоїдні μ-рецептори локалізовані в синаптичних терміналах нейронів DRG у спинному мозку, де вони пригнічують вивільнення нейромедіаторів з терміналів ноцицепторів.
Фізико-хімічні властивості Молекула морфіну має 5 асиметричних атомів вуглецю. Тому у морфіну є багато ізомерів, в тому числі α, β і γ-ізомери. Фізичні властивості ізомерів трохи різняться, особливо — показники оптичного обертання.
Опійний мак містить лише один стереоізомер, (-)-морфін. (+)-Морфін був отриманий в результаті синтезу і не має фармакологічних властивостей (-)-морфіну.
Розчинність: вода (20 °C) — 1:5000 вода (100 °C) — 1:500 діетиловий ефір — 1:7630 діетиловий ефір, насичений водою — 1:10600 бензол — 1:1600 хлороформ — 1:1500 етанол (20 °C) — 1:250 етанол (100 °C) — 1:13
Похідні морфіну, які широко застосовуються CAS 52-26-6 — морфіну гідрохлорид (anhydrous morphine HCl), його водні розчини використовуються під назвою «морфій» CAS 41372-20-7 — апоморфін (apomorphine) CAS 6055-06-7 — морфіну гідрохлорид тригідрат (morphine HCl trihydrate) CAS 561-27-3 — діацетилморфін, або героїн (diacetylmorphine) CAS 76-58-4 — етилморфін, або діонін (ethylmorphine) CAS 76-57-3 — метилморфін (methylmorphine) CAS 6009-81-0 — морфіну моногідрат (morphine monohydrate) CAS 64-31-3 — морфіну сульфат (anhydrous morphine SO4) CAS 6211-15-0 — морфіну сульфат пентагідрат CAS 302-31-8 — морфіну тартрат (anhydrous morphine tartrate) CAS 6032-59-3 — морфіну тартрат тригідрат (morphine tartrate trihydrate) 6-моноацетилморфін Анторфін Бензилморфін Гідроморфон Дигідроморфін Норморфін
Морфін досить легко окислюється, утворюючи т. з. ψ-морфін.
Властивості моногідрату морфіну
Безбарвні призматичні кристали, гіркого смаку. При тривалому впливі світла морфін темніє.
Густина: 1,317 (20 °C, г/см³)
Розчинність: бензол (20 °C) — 1:1600 вода (20 °C) — 1:4000 (0,03 г/100 г води) вода (100 °C) — 1:500 діетиловий ефір (20 °C) — 1:10000 хлороформ (20 °C) — 1:1500 етанол (20 °C) — 1:250 етанол (25 °C) — 1:160
Фізичні властивості морфіну гідрохлориду Білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок; злегка жовтіючий або сіріючий при зберіганні. Розчинний у воді (1 г — у 17,5 мл води, у 0,5 мл киплячої води), розчинний у спирті (1 г — у 52 мл, у 6 мл за 60 °C), повільно розчинний у гліцерині, нерозчинний у хлороформі та ефірі. Несумісний з лугами. Розчини стерилізують при 100 °C протягом 30 хв, для стабілізації додають 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти до рН 3,0-3,5. Оптичне обертання водного розчину -97 — -99 (2 %).
Синтез Перший повний синтез морфіну здійснив хімік -молодший у 1952 році (цей синтез складається з 31 етапу) і залишається широко використовуваним прикладом загального синтезу. Цей метод синтезу морфіну є одним з перших прикладів реакції Дільса-Альдера в контексті повного синтезу.
Повідомлялося про численні інші синтези, зокрема, дослідницькими групами Райса, Еванса, Фукса, Паркера, Овермана, Мюльцера-Траунера, Уайта, Табера, Троста, Фукуями, Гійоу та Сторка. Через стереохімічну складність цієї і, як наслідок, складність синтезу, Майкл Фрімантл висловив думку, що дуже малоймовірно, що хімічний синтез може бути достатньо економічно ефективним, щоб конкурувати з вартістю виробництва морфіну з опійного маку. У 1973 році було оголошено, що команда з Національного інституту охорони здоров'я США розробила метод повного синтезу морфіну, кодеїну і тебаїну, використовуючи кам'яновугільну смолу як вихідний матеріал.
З початку 1990-х років синтез алкалоїду морфіну продовжував вдосконалюватися, і хіміки нарешті досягли задовільного загального синтезу, але мають намір вдосконалювати його далі. Дія та метаболізм Морфін має низьку (50 %) біодоступність при ентеральному прийманні.
При внутрішньовенному введенні морфін інтенсивно поглинається тканинами, протягом 10 хвилин після внутрішньовенного введення 96–98 % морфіну зникає із системного кровотоку.
Пік концентрації при внутрішньом'язовому введенні спостерігається через 7–20 хвилин.
У фармакологічному відношенні морфін є повним агоністом мю-опіоїдних рецепторів, діючи на обидва їх підтипи.
Агоністичний вплив морфіну на опіатні рецептори супроводжується зниженням рівня свідомості, відчуттям тепла, сонливістю і ейфорією (у деяких осіб при первинному введенні препарату розвивається дисфорія).
Метаболіти морфіну виводяться в основному нирками, невеликою мірою — з жовчю. Період напіввиведення морфіну складає в середньому 1,9 годин (у толерантних осіб цей показник може змінюватися). До 8 % введеної дози виділяється у незміненому вигляді. За 8 год виводиться 80 % введеної дози морфіну, за 24 год — 64-90 %, через 72-100 год у сечі визначають лише сліди морфіну.
Симптоми відміни можуть початися вже через 6 годин після прийому останньої дози. Фізичні симптоми, схожі на симптоми грипу, зазвичай тривають 3-5 днів, тоді як психологічні симптоми, відомі як постгостра абстиненція (включаючи тривогу, нездатність відчувати задоволення, депресію, дратівливість, перепади настрою, зниження енергії, погану концентрацію, безсоння і стрес) тривають довше, а деякі можуть не зникати тижнями.
Метаболізм та метаболіти Найважливіші метаморфози морфіну, що відбуваються в організмі людини, включають глюкуронізацію 3-ОН фенольної групи та 6-ОН спиртової групи з утворенням морфіну 3-ОН-β-D-глюкуроніду (M3G) (60%) та морфіну 6-O-β-D-глюкуроніду (M6G) (10%), які відбуваються в мікросомах печінки; 3-глюкуронізація переважає над 6-глюкуронізацією для природного (-)-морфіну, тоді як для неприродного (+)-морфіну відбувається зворотна реакція. Основним шляхом метаболізму морфіну є глюкуронізація, що каталізується ферментами УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGT), які поділяються на чотири родини (UGT1, 2, 3 і 8). Здатність до глюкуронування морфіну варіює між людьми, і поліморфізми UGT2B7 є можливою причиною цієї варіації. Основний метаболіт морфіну, морфін-3-глюкуронід (M3G), є аналгетично неактивним, антагонізує морфін і викликає стимулюючі ефекти, такі як міоклонус, судоми та алодинія. З іншого боку, мінорний метаболіт, морфін-6-глюкуронід (M6G), має більш знеболювальні властивості, ніж морфін. Більша частина знеболювального ефекту при лікуванні морфіном пов'язана з метаболітом M6G, а не з самим морфіном; крім того, M6G менш пригнічує дихання.
Токсикологія Морфінізм Морфінова наркоманія (морфінізмМорфінізм // ФЕ) з'явилася незабаром після того, як був винайдений метод застосування морфію шляхом підшкірного впорскування. Томас де Квінсі залишив есе «Сповідь англійського пожирача опіуму» (1821), в якому детально описав, як розвивається морфінова наркотична залежність. Наприкінці XIX століття німецькі солдати і офіцери, що поверталися з франко-пруської війни 1870—1871 року виявлялися морфіністами чи не в половині випадків. Багато солдатів в умовах воєнних дій кололи собі морфін, який став у той час доступним і модним стимулюючим і заспокійливим засобом. У 1879 році в одній з робіт з'явився опис хвороби, що отримала назву «солдатської». Водночас майже будь-які хвороби в американській армії лікували опієм.
На початку XX століття багато лікарів ставали морфіністами. У лікарському середовищі існувала думка, що лікар, який розуміє згубність морфінізму, здатний за необхідності самостійно застосувати морфій для себе, уникаючи згубної пристрасті завдяки інформованості. Практика показала, що думка ця була помилковою. Михайло Булгаков (автор оповідання ) деякий час був морфіністом, проте повністю вилікувався від наркоманії завдяки самовідданій допомозі своєї першої дружини. Лев Толстой в «Анні Кареніній» описує, як головна героїня пристрастилася до морфіну після того, як його вперше застосували до неї для полегшення болю при других пологах.
Чимало творчих особистостей скочувалися в пастку морфінізму. Так, Едіт Піаф у кінці життя була змушена вдаватися до ін'єкцій навіть під час своїх виступів. До числа жертв морфію можна віднести Володимира Висоцького.
Гостра токсичність морфіну Летальна доза морфіну для деяких способів введення
Тварина Спосіб введення LD50 мг/кгПацюки внутрішньо 270 внутрішньовенно 46Миші внутрішньо 670 внутрішньовенно 200Собаки внутрішньовенно 316
Дії при отруєнні морфіном При отруєнні морфіном використовують антагоністи опіоїдних рецепторів, зокрема — налорфін (агоніст-антагоніст) і налоксон (антагоніст). Завдяки конкуренції за рецептори, налорфін зменшує прояви всіх ефектів морфіну — ейфорію, нудоту, запаморочення, відновлює нормальне дихання.
Летальна доза Летальна доза морфіну для дорослого становить 0,1-0,5 г. При морфінізмі смертельна доза може зростати до 3-4 г внаслідок розвитку звикання.
Виявлення морфіну Реакції з реактивами групового осадження алкалоїдів.
Морфін дає осад з реактивами групового осадження алкалоїдів (реактиви Бушарда, Драгендорфа, Маєра, Зонненшейна та ін.)