Лопінавір/Ритонавір () — комбінований противірусний препарат, до складу якого входять два препарати — лопінавір та ритонавір, які обидва належать до групи інгібіторів протеази.
Фармакологічні властивості Лопінавір/Ритонавір — синтетичний комбінований противірусний препарат з групи інгібіторів протеази. Механізм дії препарату полягає у інгібуванні лопінавіром активного центру ферменту вірусу ВІЛ — протеази, порушенні утворення вірусного капсиду та пригніченні реплікації вірусу ВІЛ з утворенням незрілих вірусних частинок, що не можуть інфікувати клітини організму. Ритонавір має високий ступінь подібності з деякими формами цитохрому P450, що дозволяє використання препарату як фармакокінетичного підсилювача (бустера) лопінавіру. До лопінавіру чутливі віруси ВІЛ-1 та ВІЛ-2 та нечутливі протеази людини. До ритонавіру чутливі віруси ВІЛ-1 та ВІЛ-2 і частково чутливі протеази людини.
Фармакокінетика Лопінавір/Ритонавір при прийомі всередину швидко всмоктується, максимальна концентрація в крові досягається впродовж 4 годин. Біодоступність препарату не досліджена, під час прийому комбінованого препарату в плазмі крові значно зростає концентрація лопінавіру та знижується концентрація ритонавіру, у зв'язку з цим противірусна активність препарату визначається концентрацією лопінавіру в крові. Біодоступність препарату збільшується при прийомі разом із жирною їжею. Як лопінавір, так і ритонавір добре зв'язуються з білками плазми крові. Препарат добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Лопінавір/Ритонавір проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Препарат метаболізується в печінці, виводиться з організму переважно з калом, частково виводиться нирками у вигляді неактивних метаболітів. Період напіввиведення препарату становить 5—6 годин, немає даних про зміну цього часу при печінковій недостатності.
Показання до застосування
Лопінавір/Ритонавір застосовують для лікування інфекції, спричиненої вірусом ВІЛ-1 та ВІЛ-2 у складі комбінованої терапії у дорослих та дітей віком від 6 місяців. Монотерапія препаратом не застосовується у зв'язку з швидким розвитком резистентності вірусу ВІЛ до препарату.
Побічна дія При застосуванні лопінавіру/ритонавіру можливі наступні побічні ефекти: З боку шкірних покривів — часто (1—10 % висипання на шкірі, акне, кропив'янка; нечасто (0,1—1 %) свербіж шкіри, алергічний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лаєлла, себорея, гіпергідроз, алопеція, зміна кольору шкіри, зміна структури нігтів, виразки на шкірі; рідко (0,01—0,1 %) капілярит. Алергічні реакції — часто (1—10 %) набряк Квінке; нечасто (0,1—1 %) анафілактичний шок, кашель, фарингіт, гарячка. З боку травної системи — дуже часто діарея (15—25 %); часто (1—10 %) нудота, блювання, біль в животі, метеоризм; нечасто (0,1—1 %) геморагічний ентероколіт, порушення смаку, гепатит, жовтяниця, холестаз, панкреатит, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, виразка шлунка, ректальні кровотечі; рідко (0,01—0,1 %) геморой, зниження апетиту. З боку нервова система — часто (1—10 %) головний біль, безсоння або сонливість, підвищена втомлюваність, парестезії; нечасто (1—10 %) гіпостезія, запаморочення, нечіткість зору, втрати свідомості, судоми, параліч лицьового нерва, інфаркт мозку, підвищення внутрішньочерепного тиску, тремор, екстрапірамідні порушення, апатія, депресія, збудження, шум у вухах. З боку опорно-рухового апарату — нечасто (0,1—1 %) міалгії, міопатії, артралгії, рабдоміоліз, біль в спині, біль в кінцівках, остеоартрит. З боку сечовидільної системи — нечасто (0,1—1 %) гостра та хронічна ниркова недостатність, дизурія, нефролітіаз, нефрит. З боку серцево-судинної системи — нечасто (0,1—1 %) стенокардія, інфаркт міокарду, артеріальна гіпо- та гіпертензія, васкуліт, тахікардія, фібриляція передсердь, тромбофлебіт, лімфаденопатія, недостатність трикуспідального клапана; рідко (0,01—0,1 %) атріовентрикулярна блокада. Інші побічні ефекти — нечасто (0,1—1 %) ліподистрофія, лактатацидоз, цукровий діабет, меноррагія, загострення подагри, збільшення частоти кровотеч у хворих гемофілією, спленомегалія, гінекомастія, зниження лібідо, новоутворення шкіри, пневмонія, аменорея, менорагії. Зміни в лабораторних аналізах — дуже часто (більше 10 %) підвищення рівня тригліцеридів, холестерину та ГГТП в крові; часто (1—10 %) підвищення активності амінотрансфераз, підвищення рівня амілази в крові; нечасто (0,1—1 %) гіперглікемія, підвищення рівня білірубіну в крові, гіпермагніємія, анемія, нейтрофільоз, нейтропенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, гематурія, протеїнурія, зниження рівня вільного та загального тироксину в крові; рідко (0,01—0,1 %) підвищення активності лужної фосфатази в крові. Під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії у хворих зростає імовірність лактатацидозу, остеонекрозу, гепатонекрозу. При проведенні ВААРТ у хворих зростає імовірність розвитку серцево-судинних ускладнень, гіперглікемії та гіперлактемії. Під час проведення ВААРТ зростає імовірність синдрому відновлення імунної системи із загостренням латентних інфекцій.
Протипокази Лопінавір/ритонавір протипоказаний при підвищеній чутливості до компонентів препарату, при печінковій недостатності. З обережністю застосовують при вагітності та годуванні грудьми, хворим віком від 65 років. Лопінавір/ритонавір не застосовують у дітей молодших 6 місяців. Препарат не рекомендується застосовувати разом із астемізолом, цизапридом, терфенадином, мідазоламом, пімозидом, бепридилом, аміодароном, алкалоїдами ріжків, пропафеноном, рифампіцином, симвастатином, ловастатином, силденафілом, фузидовою кислотою, сальметеролом, препаратами звіробою.
Форми випуску Лопінавір/ритонавір випускається у вигляді таблеток по 100 мг лопінавіру та 25 мг ритонавіру і по 200 мг лопінавіру та 100 мг ритонавіру, і у вигляді розчину для перорального прийому по 80/20 мг/мл.
Дослідження ефективності комбінації при коронавірусній хворобі 2019 Для лікування тяжких форм коронавірусної хвороби 2019 пропонувалось застосування антиретровірусних препаратів класу інгібіторів протеазPeter Richardson, Ivan Griffin, Catherine Tucker, Dan Smith, Olly Oechsle, Anne Phelan et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet Vol 395. February 04, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4, їхніх комбінацій (зокрема ритонавір + лопінавір 2 стандартні дози на день). Рекомендувалося застосування разом з інтерфероном (який призначається інгаляційно, 5 млн одиниць розчиняють у воді для ін'єкцій та використовують двічі на день). Це зроблено на основі рекомендацій для лікування інших тяжких коронавірусних інфекцій (ТГРС і БКРС). Застосування рибавірину та інтерферону не рекомендується як лікування першої лінії через ризик виникнення побічних ефектів; однак використання цих ліків може бути розглянутим при неефективності лікування лопінавіром / ритонавіром.
Зрештою комбінація лопінавір/ритонавір при коронавірусній хворобі 2019 (COVID-19) і не показала зменшення часу клінічного поліпшення. Національний центр фармаконагляду Франції повідомив, що лікування коронавірусної інфекції гідроксихлорохіном та комбінацією противірусних препаратів лопінавір/ритонавір призводило до небажаних ускладнень, зокрема для серцево-судинної системи. У 82 випадків лікування такі ускладнення були серйозними і четверо пацієнтів померли.
4 липня 2020 року ВООЗ прийняла рекомендацію комітету з дослідження Solidarity Trial припинити випробування лопінавіру / ритонавіру. Проміжні результати проведених досліджень показали, що лопінавір / ритонавір призводили до незначного зменшення летальності госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 у порівнянні із контрольною групою. Це рішення стосується лише до проведення дослідження Solidarity Trial у госпіталізованих пацієнтів і не впливає на можливу оцінку в інших дослідженнях лопінавіру / ритонавіру у пацієнтів, які не є госпіталізованими, або як до чи після експозиції для профілактики коронавірусної хвороби 2019WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19. 4 July 2020. News release. .
14 липня 2020 року МОЗ України внаслідок роботи робочої групи виключило з протоколу лікування хворих на коронавірусну хворобу 2019 використання лопінавіру/ритонавіруНаказ МОЗ України від 21.07.2020 № 1653 "Про внесення змін до протоколу «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)» .
Див. також Ізатізон
Примітки
Джерела Лопінавір/ритонавір на сайті mozdocs.kiev.ua Калетра (Kaletra) Инструкция по применению, противопоказания, состав и цена Дж. Бартлетт, Дж. Галлант, П. Фам / Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2012. —М.: Р.Валент, 2012. — 528 с. ISBN 978-5-93439-409-8