Реакти́ви Грінья́ра (або сполу́ки Грінья́ра) – хімічні сполуки із загальною формулою , де X – галоген, R – органічна група (зазвичай алкільна або арильна), S – етер, а n, як правило, дорівнює 2. Зазвичай молекули етеру у формулі опускають. Відповідно, двома типовими прикладами є метилмагнійхлорид та фенілмагнійбромід . Вони є підкласом магнійорганічних сполук.
Сполуки Гріньяра є популярними реагентами в органічному синтезі для створення нових зв’язків вуглець—вуглець. Зв'язок вуглець–магній у реактиві Гріньяра є полярним ковалентним зв'язком. Атом вуглецю має надлишковий негативний заряд і діє як нуклеофіл.
Реактиви Гріньяра рідко виділяють у вигляді твердих речовин. Замість цього з ними зазвичай працюють як з розчинами в таких розчинниках, як діетиловий етер або тетрагідрофуран, використовуючи методи безповітряного середовища. Реактиви Гріньяра – це координаційні комплекси, у яких атом магнію зв’язаний з двома етерними лігандами, а також із галогенідним та органічним лігандами.
Відкриття реакції Гріньяра у 1900 році було відзначено Нобелівською премією, яку Віктор Гріньяр отримав у 1912 році.
Синтез З металевого магнію Традиційно реактиви Гріньяра отримують шляхом обробки органічного галогеніду (зазвичай органобромної сполуки) металевим магнієм. Для стабілізації магнійорганічної сполуки необхідна наявність етерів. Вода та повітря, які швидко руйнують реагент шляхом протонолізу або окиснення, мають бути виключені. Хоча реагенти все одно повинні бути сухими, використання ультразвуку дозволяє реактивам Гріньяра утворюватися навіть у вологих розчинниках за рахунок активації магнію таким чином, що він поглинає воду.
Магній Зазвичай реакція утворення реактивів Гріньяра передбачає використання магнієвої стрічки. Весь магній покритий пасивуючим шаром оксиду магнію, який перешкоджає реакції з органічним галогенідом. Було розроблено багато методів для руйнування цього шару, що дозволяє відкрити високореакційноздатний магній для взаємодії з органічним галогенідом. Механічні методи включають подрібнення шматочків магнію на місці, інтенсивне перемішування та обробку ультразвуком. Поширеними активаторами є йод, метилйодид та 1,2-диброметан. Використання 1,2-диброметану є вигідним, оскільки за перебігом активації можна спостерігати за виділенням бульбашок етилену. Крім того, побічні продукти є нешкідливими:
Кількість магнію, що витрачається на ці активатори, зазвичай є незначною. При обробці невеликою кількістю хлориду ртуті поверхня магнію вкривається амальгамою, що значно підвищує його реакційну здатність.
Додавання заздалегідь підготованого реактиву Гріньяра часто використовується як ініціатор та окиснювач.
Спеціально активований магній, як-от магній Ріке, дозволяє уникнути проблем із пасивацією. Оксидний шар також можна зруйнувати за допомогою ультразвуку, механічного подряпування оксидного шару скляною паличкою, або додаванням кількох крапель йоду чи 1,2-дійодоетану. Ще одним варіантом є використання сублімованого магнію або магній-антрацену.
«Магній Ріке» отримують шляхом відновлення безводного хлориду магнію металевим калієм:
Механізм З точки зору механізму, то реакція проходить через одноелектронне перенесення:Garst, J. F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In Grignard Reagents; Richey, R. S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. .Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983. Page 435Garst, J.F.; Soriaga, M.P. "Grignard reagent Formation", Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 623 - 652. doi:10.1016/j.ccr.2004.02.018.
Реакція переносу Mg (галоген–магнієвий обмін) Альтернативний спосіб одержання реактивів Гріньяра полягає в переносі магнію від уже готового реактиву Гріньяра до органічного галогеніду. Також використовують інші магнієорганічні реагенти. Перевагою цього методу є те, що перенос магнію є толерантним до багатьох функціональних груп. Ілюстративна реакція включає ізопропілмагнійхлорид та арилброміди або йодиди:
З цинкоорганічних сполук (відновне переметалювання) Ще один метод синтезу реактивів Гріньяра полягає у взаємодії магнію з цинкоорганічною сполукою. Цей метод використовувався для отримання реактивів Гріньяра на основі адамантану, які важко синтезувати традиційним способом (з алкілгалогеніду та магнію) через побічні реакції C-C сполучення. Відновне переметалювання відбувається за схемою: AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn
Магнієорганічні фториди Реактиви Гріньяра на основі хлоридів, бромідів та йодидів є загальновживаними реагентами. Відповідні фториди RMgF не були синтезовані аж до 1970 року. У 1920 році Швартс повідомив про відновлення амілфториду до відповідного вуглеводню за допомогою активованого магнію, при цьому жодних проміжних продуктів виділено не було. Алкілмагнійфториди були вперше отримані Ешбі та співавторами в 1970 році з відповідних алкілфторидів за допомогою металевого магнію та каталітичних кількостей йоду при кип'ятінні зі зворотним холодильником у тетрагідрофурані або 1,2-диметоксиетані.
Тестування реактивів Гріньяра Оскільки реактиви Гріньяра дуже чутливі до вологи та кисню, було розроблено багато методів для перевірки якості кожної партії. Типові тести включають титрування за допомогою зважуваних безводних протичних реагентів, наприклад, ментолу в присутності кольорового індикатора. Взаємодія реактиву Гріньяра з фенантроліном або 2,2'-біхіноліном викликає зміну кольору.
Реакції реактивів Гріньяра Як нуклеофіли Реактиви Гріньяра реагують з різноманітними карбонільними похідними.
Такі реакції зазвичай включають стадію обробки водним розчином кислоти, хоча цей етап рідко вказують у схемах реакцій.
Найпоширенішим застосуванням реактивів Гріньяра є алкілювання альдегідів та кетонів, тобто власне Реакція Гріньяра:
Зверніть увагу, що ацетальна функціональна група (захищена карбонільна група) у цій реакції участі не бере.
Реактиви Гріньяра також взаємодіють з багатьма «карбонілоподібними» електрофілами:
Сполуки з лабільними протонами (СН-кислоти) не можуть бути електрофілами в цих реакціях, оскільки реактиви Гріньяра є сильними основами. У таких випадках депротонування («гасіння» реактиву) відбувається значно швидше, ніж приєднання.
Реактиви Гріньяра виступають у ролі нуклеофілів у реакціях нуклеофільного аліфатичного заміщення. Прикладом цього є їхня взаємодія з алкілгалогенідами, що є ключовим етапом у промисловому виробництві напроксену:
У реакції Брюйлантса нітрильна група може бути заміщена нуклеофілом Гріньяра. Це відрізняється від класичного механізму, за якого реактив Гріньяра атакує нітрил з утворенням іміноструктури.
Реакції як основи Реактиви Гріньяра є основами і взаємодіють зі спиртами, фенолами тощо з утворенням алкоголятів (ROMgBr). 1,3-Дикетони та подібні до них субстрати також є достатньо кислими, щоб реактив Гріньяра RMgX діяв суто як основа: при цьому виділяється алкан RH і утворюється магнієвий енолят.
Алкілювання металів та металоїдів Подібно до літійорганічних сполук, реактиви Гріньяра ефективно використовуються для формування зв'язків вуглець–гетероатом з багатьма електрофілами на основі металів.
Наприклад, вони вступають у реакцію переметалювання з хлоридом кадмію (CdCl2) з утворенням діалкілкадмію:
Рівновага Шленка Більшість реакцій Гріньяра проводять в етерних розчинниках, особливо в діетиловому етері та тетрагідрофурані. Реактиви Гріньяра реагують з 1,4-діоксаном з утворенням діорганомагнієвих сполук та нерозчинного координаційного полімеру (де R – органічна група, X – галоген):
Ця реакція використовує принцип рівноваги Шленка, зміщуючи її вправо.
Попередники магніатів Реактиви Гріньяра взаємодіють з літійорганічними сполуками з утворенням ат-комплексів (Bu = бутил):
Взаємодія з органічними галогенідами Реактиви Гріньяра зазвичай не реагують з органічними галогенідами, що контрастує з їхньою високою реакційною здатністю щодо галогенідів інших головних груп. Проте за наявності металевих каталізаторів реактиви Гріньяра беруть участь у реакціях . Наприклад, нонілмагнійбромід реагує з метил-п-хлорбензоатом з утворенням п-нонілбензойної кислоти за наявності трис(ацетилацетонату) заліза(III) (Fe(acac)3) після обробки NaOH для гідролізу естеру, як показано нижче. Без Fe(acac)3 реактив Гріньяра атакував би естерну групу, а не арилгалогенід.
Для купелювання арилгалогенідів з арильними реактивами Гріньяра хорошим каталізатором також є хлорид нікелю у тетрагідрофурані (ТГФ). Крім того, ефективним каталізатором для купелювання алкілгалогенідів є каталізатор Гільмана – тетрахлорокупрат(II) літію (), який готують змішуванням хлориду літію (LiCl) та хлориду міді(II) () у ТГФ. Купелювання за Кумадою – Корріу відкриває шлях до отримання (заміщених) стиролів.
Окиснення Взаємодія реактиву Гріньяра з киснем приводить до утворення магнійорганічного пероксиду. Гідроліз цієї речовини дає гідропероксиди або спирт. Ці реакції проходять за участю радикальних проміжних сполук (інтермедіатів).
Просте окиснення реактивів Гріньяра до спиртів має невелике практичне значення, оскільки вихід продукту зазвичай низький. Натомість синтетичну цінність має двостадійна послідовність через боран (див. вище), який згодом окиснюється до спирту пероксидом водню.
Синтетичну корисність окиснення за Гріньяром можна підвищити шляхом реакції реактивів Гріньяра з киснем у присутності алкену, що приводить до отримання подовженого на етиленову групу спирту. Ця модифікація потребує використання арильних або вінільних реактивів Гріньяра. Додавання лише реактиву Гріньяра та алкену не призводить до реакції, що доводить принципову роль кисню. Єдиним недоліком є необхідність використання принаймні двох еквівалентів реактиву Гріньяра, хоча це можна частково обійти, застосовуючи систему з двох різних реактивів, де одним із компонентів є дешевий відновлювальний реактив Гріньяра, такий як н-бутилмагнійбромід.
Елімінування У синтезі олефінів за Бурдом додавання магнію до певних β-галогеноетерів призводить до реакції елімінування з утворенням алкену. Ця побічна реакція може обмежувати синтетичну корисність реактивів Гріньяра.
Алільні реактиви Гріньяра Алільні реактиви Гріньяра виявляють високу реакційну здатність і специфічну селективність порівняно з алкільними аналогами.
Промислове використання Прикладом реакції Гріньяра є ключовий етап у (нестереоселективному) промисловому виробництві тамоксифену (препарату, що наразі використовується для лікування естроген-позитивного раку молочної залози у жінок):
Галерея
Примітки