ERVW-1

ERVW-1 () – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 7-ї хромосоми. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 538 амінокислот, а молекулярна маса — 59 866.

Локалізований у клітинній мембрані, мембрані.

Ген, що кодує цей білок, є , що є залишком давньої ретровірусної інфекції, інтегрованої в зародкову лінію приматів. У випадку ERVW-1 (який виявлений у людей, мавп та мавп Старого Світу, але не Нового Світу), ця інтеграція, ймовірно, відбулася понад 25 мільйонів років тому. ERVW-1 є одним із двох відомих синцитинових білків, що експресуються у приматів катарріні (інший – синцитин-2), та одним із багатьох вірусних геномів, що неодноразово включалися протягом еволюційного часу в різні види ссавців.

ERVW-1 розташований у ERVWE1, повнорозмірному провірусі на 7-й хромосомі в локусі 7q21.2, оточеному (LTR), і йому передують ERVW1 (груповий антиген) та (полімераза) у провірусі, обидва з яких містять нонсенс-мутації, що роблять їх некодуючими.

Розвиток плаценти Злиття трофобластів, опосередковане ERVW-1, є важливим для нормального розвитку плаценти. Ранній плацентарний бар'єр складається з двох плацентарно-специфічних клітинних шарів: та . Цитотрофобласти - це недиференційовані клітини, які постійно діляться, а синцитіотрофобласти - це один, повністю диференційований, недіючий, злитий клітинний синцитій. Експресія ERVW-1 на поверхні цитотрофобластів та синцитіотрофобластів опосередковує злиття. Шар синцитіотрофобластів є інтерфейсом між плодом, що розвивається, та материнським кровопостачанням, який разом з базальною мембраною та ендотелієм плода утворює плацентарний бар'єр. Плацентарний бар'єр забезпечує обмін поживними речовинами та відходами, одночасно блокуючи материнські імунні та інші клітини, частинки та молекули від потрапляння в кровообіг плода. Цитотрофобласти змушені старіти шляхом злиття з синцитіотрофобластом. Тому проліферація цитотрофобластів необхідна для росту та підтримки шару синцитіотрофобластів. Експресія ERVW-1 у цитотрофобластах сприяє переходу G1/S та проліферації, тим самим забезпечуючи постійне поповнення пулу цитотрофобластів.

Рецептор Рецептор ERVW-1 – це Na-залежний транспортер амінокислот 2 (ASCT2 або SLC1A5). Цей рецептор відноситьERVW-1 до великої групи вірусної інтерференції, яка називається групою інтерференції ретровірусних рецепторів ссавців типу D (RDR). Було показано, що ERVW-1 перешкоджає вірусній інфекції in vitro за допомогою вірусу некрозу селезінки, що є членом групи інтерференції RDR. ERVW-1 також може розпізнавати ASCT1 або SLC1A4, але цей рецептор не є рецептором для групи інтерференції RDR. Дослідження мутацій ERVW-1 та ASCT2 дали уявлення про потенційні домени зв'язування рецепторів та детермінанти. Передбачуваний домен зв'язування рецепторів був ідентифікований у ERVW-1 за залишками 117-144. Амінокислотна послідовність у цій області добре консервативна серед членів групи інтерференції RDR. Мотив SDGGGX2DX2R присутній у всіх членах інтерференційної групи RDR у цій консервативній області та може відігравати важливу роль у зв'язуванні. Попередні дані щодо ERVW-1 та вірусу некрозу селезінки вказують на те, що цей мотив містить детермінанти зв'язування ASCT2.

Найбільший ектодомен ASCT1 та ASCT2, позаклітинна петля 2 (ECL2), містить на своєму C-кінці гіперваріабельну область з 21 залишком між рецепторами людини, миші та хом'яка. Було показано, що ця область надає специфічності зв'язуванню з рецептором більшістю членів групи інтерференції RDR. Відмінності як у характері глікозилювання, так і в послідовності амінокислот між рецепторами людини та гризунів є детермінантами сприйнятливості до інфекції членами групи інтерференції RDR. Мишачі клітини, що експресують ASCT1, сприйнятливі лише до ERVW-1 та іншого ендогенного ретровірусного білка env (ендогенного ретровірусу бабуїна), а людський ASCT1, як було показано, зв'язує лише ERVW-1.

Структура ERVW-1 має багато спільних структурних елементів з ретровірусними глікопротеїнами I класу (такими як gp та , ВІЛ). Він складається з поверхневої субодиниці (SU) та трансмембранної субодиниці (TM), розділених сайтом розщеплення FURIN. Дві субодиниці утворюють гетеродимер і, ймовірно, пов'язані дисульфідним зв'язком між двома консервативними мотивами, багатими на цистеїн: CXXC в SU та CX6CC в TM. Цей гетеродимер, ймовірно, утворює гомотример на поверхні клітини. ERVW-1 TM містить пептид злиття та два , розділені ділянкою зворотного ланцюга, спільною для ретровірусних глікопротеїнів I класу. ERVW-1 є однопрохідним мембранним білком і має відносно довгий цитоплазматичний хвіст; однак, було показано, що укорочення цитоплазматичного хвоста до лише 14 залишків збільшує активність злиття, що вказує на те, що його C-кінець, ймовірно, бере участь у модуляції активності злиття.

Клінічне значення

Прееклампсія Гіпоксичні стани, характерні для прееклампсії та , пов'язані з аномальною експресією ERVW-1 у клітинах трофобласта, а тканина плаценти при прееклампсії має знижений рівень експресії ERVW-1.

Неврологічні патології ERVW-1 – це єдиний локус у родині , що кодує повнофункціональний білок env. Експресія мРНК та білка локусу ERVW-1 у нервовій тканині пов'язана з нейродегенерацією та розвитком розсіяного склерозу. Білок оболонки ретровірусоподібних частинок розсіяного склерозу (MSRV) має високу послідовну схожість із ERVW-1, і вже давно вивчається як важливий фактор патогенезу розсіяного склерозу.

Попередні дані вказують на аберантну експресію ERVW-1 у нейронах та гліальних клітинах, а також на аберантну експресію клітинного білка, опосередковану LTR HERV-W, у патогенезі біполярного розладу та шизофренії.

Див. також Хромосома 7

Примітки

Література