Лосмапімод () — експериментальний лікарський препарат, розроблений компанією «Fulcrum Therapeutics» для лікування фасціоскапулогумеральної м'язової дистрофії та COVID-19. Препарат селективно інгібує ферменти p38α/β мітогенактивовані протеїнкінази, які є модуляторами експресії DUX4 і медіаторами запалення.
Потенційна ефективність проти фасціоскапулогумеральної м'язової дистрофії Біотехнологічна компанія зі штату Массачусетс «Fulcrum Therapeutics» виявила, що інгібітори p38α/β мітогенактивовані протеїнкінази є потужними супресорами експресії DUX4, десупресія яких вважається причиною виникнення фасціоскапулогумеральної м'язової дистрофії. Серед інгібіторів p38α/β мітогенактивоваих протеїнкіназ компанія вибрала лосмапімод як кращий кандидат для досліджень через його значні та привабливі доклінічні та клінічні дані попередніх клінічних досліджень, проведених компанією «GlaxoSmithKline».
Компанія «Fulcrum Therapeutics» виявила потенційну корисність інгібування p38 мітогенактивованих протеїнкіназ для лікування фасціоскапулогумеральної м'язової дистрофії. Незалежно дослідницька група Сент-Луїського університету прийшла до такого ж висновку. Дослідницька група університету виявила, що ізоформи p38α та p38β незалежно впливають на експресію DUX4, що вказує на потенційний виграш у дослідженні специфічного інгібування ізоформ (p38α або p38β), щоб збалансувати терапевтичний ефект із побічними ефектами.
Теоретичним обмеженням застосування лосмапімоду є те, що інгібування кінази р38 може порушити міогенез, що дає ефект, протилежний бажаному. Нідерландська фармацевтична компанія «Facio Therapies», яка розробляла власних кандидатів для лікування фасціоскапулогумеральної м'язової дистрофії, повідомила, що вони виключили інгібітори кінази p38 (включаючи лосмапімод) як кандидатів на клінічне дослідження, оскільки інгібітори кінази p38 призводили до порушення формування міотрубок на їх платформі для розробки ліків. Проте компанія «Fulcrum Therapeutics» виявила, що інгібування кінази р38 не порушує злиття міотрубки на рівнях, достатніх для зменшення активності DUX4.
Графік клінічних досліджень Червень 2021: результати рандомізованого контрольованого клінічного дослідження фази IIb, яке отримало назву ReDUX4, показали статистично значуще уповільнення погіршення функції м'язів, хоча біомаркери були незмінними. Очікуються результати подальших досліджень. Efficacy and Safety of Losmapimod in Subjects With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) (FSHD) Evaluation of Safety, Tolerability, and Changes in Biomarker and Clinical Outcome Assessments of Losmapimod for FSHD1 With Extension (FSHD) У червні 2020 року компанія «Fulcrum Therapeutics» повідомила про звернення до FDA з метою розпочати клінічне дослідження лосмапімоду III фази для лікування COVID-19. Останні дані досліджень вказували на те, що інгібування p38 мітоген-активованих протеїнкіназ може дати терапевтичний ефект, можливо, шляхом зниження надмірної запальної відповіді після інфікування SARS-CoV-2. Січень 2020: Компанія «Fulcrum Therapeutics» повідомила про отримання статусу орфанного препарату для лосмапімоду. Жовтень 2019: Компанія «Fulcrum Therapeutics» повідомила попередні результати І фази клінічного дослідження лосмапімоду першої фази. Пероральне застосування лосмапімоду продемонструвало стійку концентрацію препарату в м'язовій тканині, що доводить ефективність препарату у зниженні рівнів DUX4 у доклінічних дослідженнях in vitro. Квітень 2019: Компанія «Fulcrum Therapeutics» придбала у «GlaxoSmithKline» патентні права на лосмапімод.
Історія створення Лосмапімод синтезований в лабораторії компанії «GlaxoSmithKline», проте при його дослідженні компанії не вдалось довести ефективність лікування препаратом низки захворювань. Незважаючи на те, що не вдалося довести ефективність препарату, клінічні дослідження британської компанії на більш ніж 3500 особах показали, що лосмапімод, як правило, добре переноситься.
Компанія «GlaxoSmithKline» досліджувала ефективність лосмапімоду в лікуванні хворих після інфаркту міокарда. Незважаючи на позитивні результати II фази клінічних дослідженьStudy To Evaluate The Effects Of GW856553 On Endothelial Function/Vascular Compliance In Subjects With Dyslipidaemia A Study to Evaluate the Effects of 3 Months Dosing With GW856553, as Assessed FDG-PET/CT Imaging A Study to Evaluate the Safety of 12 Weeks of Dosing With GW856553 and Its Effects on Inflammatory Markers, Infarct Size, and Cardiac Function in Subjects With Myocardial Infarction Without ST-segment Elevation (Solstice) , клінічне дослідження IIIA фази (LATITUDE) не показало значного покращення клінічних результатів. У жовтні 2015 року компанія повідомила про скасування запланованого дослідження фази IIIB, але «оцінить усі варіанти майбутнього розвитку».
Компанія «GlaxoSmithKline» досліджувала лосмапімод як терапевтичний засіб для лікування хронічного обструктивного захворювання легень, але численні клінічні дослідження II фазиRandomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multi-centre, Dose Ranging Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Losmapimod Tablets Administered Twice Daily Compared With Placebo for 24 Weeks in Adult Subjects With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Losmapimod in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients Stratified by Fibrinogen. (EVOLUTION) Safety and Efficacy Study of Losmapimod (GW856553) in Frequently Exacerbating Participants With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) не змогли показати, що лосмапімод покращує толерантність до фізичних навантажень, функцію легень, зменшення запалення артерій, та ендотеліальну функцію, а також не зуміла довести зниження частоти загострень ХОЗЛ. Британська компанія припинила дослідження лосмапімоду для лікування ХОЗЛ у 2016 році.
Компанія «GlaxoSmithKline» досліджувала ефективність лосмапімоду в лікуванні великого депресивного розладу на основі того, що депресія корелює з підвищенням рівня прозапальних цитокінів. Клінічні дослідження ІІ фази не показали значного зменшення симптомів депресіїA Study of GW856553X For the Treatment of Depression Clinical Study to Test a New Drug to Treat Major Depression (PKI113009) та біомаркерів запалення.
Примітки