Кон'югат антитіла з лікарським засобом — це клас біофармацевтичних препаратів, розроблених як цільова терапія для лікування злоякісних пухлин. На відміну від хіміотерапії, кон'югати антитіла з лікарським засобом направлені для цільового знищення пухлинних клітин, зберігаючи здорові клітини. Станом на 2019 рік близько 56 фармацевтичних компаній розробляли кон'югати антитіла з лікарським засобом.
Кон'югат антитіла з лікарським засобом є складною молекулою, що складаються з антитіла, пов'язаного з біологічно активним цитотоксичним (протипухлинним) корисним доповненням або препаратом. Кон'югати антитіла з лікарським засобом є прикладами біокон'югатів та імунокон'югатів.
Кон'югати антитіла з лікарським засобом поєднують націленість моноклональних антитіл із здатністю цитотоксичних препаратів вбивати ракові клітини. Вони можуть також розроблятися й для розрізнення здорової та хворої тканини.
Механізм дії Протипухлинний препарат з'єднується з антитілом, яке специфічно спрямоване на певний пухлинний антиген (наприклад, білок, який можна виявити лише в пухлинних клітинах або на їх поверхні). Антитіла прикріплюються до антигенів на поверхні ракових клітин. Біохімічна реакція між антитілом і білком мішені (антигеном) запускає сигнал в пухлинній клітині, яка пізніше поглинає або впускає всередину антитіло разом із пов'язаним цитотоксином. Після того, як кон'югат засвоюється, цитотоксин вбиває пухлинну клітину. Таке цільове застосування обмежує кількість побічних ефектів, і дає ширше терапевтичне вікно, ніж інші хіміотерапевтичні засоби.
Технології створення кон'югатів антитіла з лікарським засобом були представлені в багатьох публікаціях , зокрема й у низці наукових журналів.
Історія створення Ліки, які були б спрямовані на пухлинні клітини та не діяли б на інші клітини, були задумані ще в 1900 році німецьким ученим, лауреатом Нобелівської премії Паулем Ерліхом.
У 2001 році препарат компаній «Pfizer» і «Wyeth» гемтузумаб озогаміцин (торгова назва: «Майлотарг») отримав схвалення FDA на основі дослідження із сурогатною кінцевою точкою за прискореною процедурою схвалення. У червні 2010 року, після того, як були накопичені докази, на основі яких показана відсутність користі та значної токсичності препарату, FDA змусило компанію відкликати препарат з ринку. У 2017 році гемтузумаб озогаміцин був знову допущений на ринок США.
Брентуксимаб ведотин (торгова назва: «Адцетрис», маркетинг препарату проводиться компаніями «Seattle Genetics» і «Takeda Pharmaceutical» ) отримав схвалення FDA 19 серпня 2011 року для лікування рецидиву лімфогранульоматозу та рецидиву неходжкінської лімфоми та отримав умовну реєстрацію від Європейського агентства з лікарських засобів у жовтні 2012 року.
Трастузумаб емтанзин (адо-трастузумаб емтанзин або T-DM1, торгова назва «Кадцила», маркетинг проводиться «Genentech» і «Roche») схвалений у лютому 2013 року для лікування хворих з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які отримували попереднє лікування трастузумабом і хіміотерапію таксанами.
Європейська комісія 30 червня 2017 року схвалила інотузумаб озогаміцин як монотерапію для лікування дорослих із рецидивуючим або рефрактерним CD22-позитивним В-клітинним гострим лімфобластним лейкозом під торговою назвою «Безпонса®» (компаній «Pfizer»/«Wyeth») , після чого 17 серпня 2017 року його схвалило FDA.
Перший імунологічний кон'югат антитіла з лікарським засобом ABBV-3373 продемонстрував зниження активності хвороби у клінічному дослідженні ІІа фази хворих з ревматоїдним артритомA Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of ABBV-3373 in Participants With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis (RA) , також з позитивними результатами пройшла перша фаза дослідження з іншим подібним кон'югатом антитіла з лікарським засобом ABBV-154, в якому проводилась оцінка побічних явищ та зміна активності захворювання у учасників, які отримували підшкірну ін'єкцію ABBV-154, дослідження ще триває.Study to Evaluate Adverse Events and Change in Disease Activity in Participants Between 18 to 75 Years of Age Treated With Subcutaneous (SC) Injections of ABBV-154 for Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis (RA) (AIM-RA)
У липні 2018 року компанії «Daiichi Sankyo» та «Glycotope GmbH» уклали угоду щодо дослідження комбінації пухлинно-асоційованого антитіла TA-MUC1 гатіпотузумабу компанії «Glycotope» та технології компанії «Daiichi Sankyo» для розробки кон'югату антитіл з лікарським засобом.
У 2019 році «AstraZeneca» погодилася виплатити до 6,9 мільярдів доларів США за спільну розробку препарату DS-8201 з японською компанією «Daiichi Sankyo». Він призначений для заміни герцептину для лікування раку молочної залози. DS8201 має у своєму складі 8 корисних включень у порівнянні з 4 у більшості кон'югатів антитіла з лікарськими засобами.
Торгові марки Загалом 11 кон'югатів антитіла з лікарським засобом отримали схвалення для клінічного застосування — усі для лікування злоякісних пухлин. +Схвалені кон'югати антитіла з лікарським засобомПрепаратВиробникХворобаТоргова назваГемтузумаб озогаміцинPfizer/Гострий мієлобластний лейкозМайлотаргБрентуксимаб ведотин, «Millennium»/«Takeda Pharmaceutical»Лімфогранульоматоз та неходжкінська лімфомаАдцетрисТрастузумаб емтанзин«Genentech», «Roche»HER2-позитивний метастатичний рак молочної залози після лікування трастузумабом і майтанзиноїдомКадцилаІнотузумаб озогаміцин«Pfizer»/«»Рецидивуючий або рефрактерний CD22-позитивний В-клітинний гострий лімфобластний лейкозБезпонсаПолатузумаб ведотин«Genentech», «Roche»Рецидивуюча або рефрактерна дифузна великоклітинна В-клітинна лімфомаПолівіЕнфортумаб ведотин«Astellas»/«»Дорослі хворі з локально поширеним або метастатичним епітеліальним раком сечових шляхів, які отримували інгібітори PD-1 або PD-L1 і Pt-вмісну терапіюПадсевТрастузумаб дерукстекан«AstraZeneca»/«Daiichi Sankyo»Дорослі хворі з неоперабельним або метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози, які отримували дві або більше попередніх схем на основі анти-HER2ЕнгертуСацитузумаб говітекан«»Дорослі хворі метастатичним потрійно негативним раком молочної залози, які отримували принаймні 2 попередні курси терапії, або хворі з рецидивом або рефрактерним раком з метастазуваннямТродельвіБелантамаб мафодотин«GlaxoSmithKline»Хворі з множинною мієломою із прогресуванням хвороби, незважаючи на попереднє лікування імуномодулюючим засобом, інгібітором протеасоми та антитілами до CD38БленрепМоксетумомаб пасудотокс«AstraZeneca»Рецидивний або рефрактерний волохатоклітинний лейкозЛюмокситіЛонкастуксимаб тезирин«ADC Therapeutics»Рецидивуюча або рефрактерна великоклітинна В-клітинна лімфома (включаючи дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому, не зазначену інакше, як низькодиференційовану лімфому, так і високодиференційовану В-клітинну лімфому) після 2 або більше курсів системної терапіїЗінлонтаТизотумаб ведотин-tftv«»Дорослі хворі з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки з прогресуванням хвороби під час або після хіміотерапії Тівідак
Склад кон'югата антитіла з лікарським засобом Кон'югат антитіла з лікарським засобом складається з 3 компонентів : антитіла, яке націлено на мішень препарату, і може також спричинювати лікувальну дію. Корисне включення — спричинює бажану лікувальну дію. Лінкер — це низькомолекулярна сполука, яка приєднує корисне включення до антитіла, та має бути стабільним у кровоносному руслі, лише вивільняючи корисне включення на мішень препарату. Для приєднання до антитіла було розроблено та розглянуто кілька підходів до кон'югації. Для кон'югату антитіла з лікарським засобом вираховується також співвідношення DAR, яке означає рівень співвідношення ліків і антитіл, та вказує на рівень наповненості корисним включенням кон'югату антитіла з лікарським засобом.
Корисні включення Багато корисних включень для онкологічних кон'югатів антитіла з лікарським засобом є природними засобами , що мають здатність встановлювати ковалентні зв'язки задля нейтралізації їх мішені. Корисні включення включають інгібітори мікротубуліну монометил ауристатин E , монометил ауристатин F і мертанзин , ДНК-зв'язуючу речовину каліхеаміцин та інгібітори топоізомерази 1 SN-38 і ексатекан , що призвело до ренесансу використання природних засобів у хіміотерапії. Модулятори глюкокортикоїдних рецепторів є найбільш активним класом корисних включень до кон'югатів антитіла з лікарським засобом. Були розроблені підходи до включення до складу кон'югатів давно синтезованих модуляторів глюкокортикоїдних рецепторів, зокрема дексаметазону та будесоніду. Також були розроблені модифіковані молекули модуляторів глюкокортикоїдних рецепторів , які дозволяють оптимізувати процес приєднання лінкера до корисного включення. Досліджувалась також альтернатива низькомолекулярних корисних включень, зокрема малі інтерферуючі РНК.
Лінкери Стабільний зв'язок між антитілом і цитотоксичним (протираковим) агентом є вирішальним аспектом ефективності кон'югату антитіла з лікарським засобом. Стабільний лінкер кон'югату гарантує, що буде втрачено менше цитотоксичного корисного включення, перш ніж воно досягне пухлинної клітини, покращиться безпечність препарату, та зменшиться необхідна доза препарату.
Лінкери є представниками кількох класів хімічних речовин, включаючи дисульфіди, гідразони або пептиди (розщеплювані сполуки) або тіоетери (нерозщеплювані сполуки). Під час доклінічних і клінічних досліджень було доведено, що лінкери, як ті, що розщеплюються, так і ті, що не розщеплюються, є безпечними. Брентуксимаб ведотин включає до свого складу чутливий до ферментів лінкер, що розщеплюється, який доставляє інгібітор мікротубуліну монометил ауристатин Е, що є синтетичним протипухлинним засобом, до специфічних для людини CD30-позитивних клітин злоякісних пухлин. Монометил ауристатин E пригнічує поділ клітин, блокуючи полімеризацію тубуліну. У зв'язку з високою токсичністю монометил ауристатин E не можна застосовувати як самостійний хіміотерапевтичний препарат. Однак монометил ауристатин E, пов'язаний з моноклональним антитілом проти CD30 (cAC10, білком клітинної мембрани фактора некрозу пухлини або рецептором TNF), був стабільним у позаклітинній рідині. Він розщеплюється катепсином і безпечний для застосування в лікуванні. Трастузумаб емтанзин є комбінацію інгібітора утворення мікротрубочок мертанзину та антитіла трастузумабу, яка використовує стабільний нерозщеплюваний лінкер.
Наявність кращих і стабільніших лінкерів змінила функцію хімічного зв'язку. Тип лінкера, розщеплюваний або нерозщеплюваний, надає цитотоксичному препарату специфічні властивості. Зокрема, нерозщеплюваний лінкер утримує препарат у клітині. Унаслідок цього все антитіло, лінкер і цитотоксичний (протираковий) агент потрапляють в цільову ракову клітину, де антитіло розкладається до амінокислоти. Отриманий комплекс — амінокислота, лінкер і цитотоксичний агент — вважається активним препаратом. Навпаки, лінкери, що розщеплюються, від'єднуються ферментами в раковій клітині. Цитотоксичне корисне включення може вийти з цільової клітини і в процесі, який називається «вбивство сторонніх», атакувати сусідні клітини.
Інший тип розщеплюваного лінкера, який знаходиться в розробці, додає додаткову молекулу між цитотоксином і сайтом розщеплення. Це дозволяє дослідникам створювати кон'югати антитіла з лікарським засобом з більшою гнучкістю, не змінюючи кінетику розщеплення. Дослідники розробляють новий метод розщеплення пептидів, заснований на методі секвенування амінокислот у пептиді, названий розщепленням за Едманом. Також розробляються сайт-специфічна кон'югація, та нові методи кон'югації для подальшого покращення стабільності та терапевтичної активності кон'югату, імунокон'югати, що випромінюють α-частинки , наночастинки, кон'юговані з антитілами , та кон'югати антитіло-олігонуклеотиди.
Новітні форми кон'югата антитіла з лікарським засобом