Дофамі́н або допамі́н (4-(2-аміноетил)бензол-1,2-діол) — нейромедіатор, та паракринний месенджер з групи катехоламінів, який в мозку тварин передає емоційну реакцію мотивації та передчуття задоволення, і відповідає за рух, тому виробляється у певних клітинах мозку, що контролюють м'язову активність. За хімічною структурою дофамін є моноаміном, синтезованим з амінокислоти тирозину.
Функціонально дофамін регулює спектр фізіологічних і когнітивних процесів, надаючи свій вплив через складну мережу рецепторів і нервових шляхів. Однією з його головних ролей є модуляція мотивованої винагородою поведінки, сприяння почуттю задоволення, підсилення поведінки та мотивації. Крім того, дофамін впливає на руховий контроль, сприяючи плавним і скоординованим рухам, і бере участь у навчанні, пам’яті та уважності. Також дофамін є одним з головних компонентів біохімічного механізму закоханості — мозок людини, що закохалася, починає стрімко виробляти дофамін. Підвищення концентрації дофаміну спостерігається під час очікування споживання приємної на смак їжі чи очікування певної іншої винагороди.
Значення дофаміну виходить за межі його позитивних властивостей — дисрегуляція або дисбаланс функції дофаміну пов’язані з різними неврологічними та психіатричними станами. Хвороба Паркінсона, що характеризується руховими порушеннями, виникає внаслідок втрати нейронів, що виробляють дофамін, у певній області мозку. Вживання речовин, що викликають залежність: алкоголь, нікотин чи кокаїн, тимчасово збільшує концентрацію дофаміну в мозку. У тих, хто має депресію, його рівень низький. Також нестача дофаміну призводить до сповільненості та загальмованості когнітивних процесів в мозку людини, скутості рухів, утруднення ходи, обмеженості рухової активності.
Дія дофаміну опосередковується кількома підтипами рецепторів, розподілених по всьому мозку. Ці рецептори, класифіковані як D1-подібні та D2-подібні рецептори, сприяють різноманітному впливу дофаміну на пізнання, емоції та поведінку. Окрім нейромедіаторних властивостей у центральній нервовій системі, дофамін діє як гормон. Він здійснює специфічний вплив на функцію серцево-судинної системи — підвищує систолічний артеріальний тиск в результаті стимуляції α-адренорецепторів, збільшує силу серцевих скорочень в результаті стимуляції β-адренорецепторів, збільшує серцевий викид і частоту серцевих скорочень. Також дофамін спричиняє дилатацію судин нирок, збільшує діурез та натрійурез, підвищує синтез простагландинів тканиною нирок, стимулює екзокринну функцію підшлункової залози.
Регуляція та гомеостаз дофаміну
Дофамін, нейромедіатор, важливий для функціонування мозку, ретельно регулюється для підтримки делікатної рівноваги, необхідної для правильних фізіологічних і когнітивних процесів. Контроль рівня дофаміну включає складну взаємодію синтезу, вивільнення, зворотного захоплення, шляхів деградації та різноманітних механізмів зворотного зв’язку.
Синтез дофаміну Процес синтезу дофаміну відбувається в цитоплазмі нейрона. При гідроксилюванні L-тирозину (який синтезується з фенілаланіну) за допомогою тирозингідроксилази утворюється L-ДОФА (дигідроксифенілаланін), що за допомогою L-ДОФА-декарбоксилази перетворюється в дофамін. Під дією дофамін-β-гідроксилази дофамін може перетворюватись на норепінефрин, з якого за допомогою фенілетаноламін-N-метилтрансферази синтезується епінефрин.
Синтезований нейроном дофамін накопичується у везикулах. Цей процес називається протон-спряженим транспортом — у везикулу за допомогою протон-залежної АТФази накачуються йони Н+, і при їхньому виході за градієнтом у везикулу потрапляють молекули дофаміну.
Вивільнення дофаміну та нейротрансмісія
Везикулярне зберігання та вивільнення Зберігання дофаміну в синаптичних везикулах і його подальше вивільнення при стимуляції нейронів є високорегульованими процесами, вирішальними для . У дофамінергічних нейронах (VMAT) упаковують дофамін у везикули, концентруючи його для вивільнення. Після надходження потенціалу дії до нервового закінчення, приплив іонів кальцію в клітину запускає везикулярне злиття з пресинаптичною мембраною, уможливлюючи вивільнення дофаміну в синаптичну щілину через екзоцитоз.
Регулювання вивільнення через нейронну активність Вивільнення дофаміну тісно пов'язане з активністю нейронів. Патерни активації в дофамінергічних нейронах під впливом ряду вхідних сигналів з різних областей мозку регулюють кількість і час вивільнення дофаміну. Швидкість активації нейронів впливає на кількість вивільненого дофаміну, дозволяючи динамічно модулювати нейротрансмісію у відповідь на різні фізіологічні сигнали та сигнали навколишнього середовища.
Крім того, вивільнення дофаміну не є рівномірним у всіх дофамінергічних нейронах, а скоріше відбувається в певних моделях і місцях у мозку, сприяючи різноманітним функціям дофаміну в різних нейронних мережах та ансамблях.
Ауторецепторний зворотний зв'язок і модуляція вивільнення , особливо D2-подібні рецептори, діють як регулятори зворотного зв'язку в контролі вивільнення дофаміну. Ці рецептори розташовані на пресинаптичних дофамінергічних нейронах і чутливі до рівнів позаклітинного дофаміну.
Коли рівень дофаміну підвищується, ці ауторецептори пригнічують подальше вивільнення дофаміну через механізми негативного зворотного зв’язку, зменшуючи синтез і вивільнення дофаміну для підтримки оптимальних концентрацій. І навпаки, зниження рівня дофаміну призводить до зниження активації цих ауторецепторів, сприяючи збільшенню синтезу та вивільнення дофаміну, таким чином допомагаючи підтримувати баланс у системі.
Також, адаптивні зміни в чутливості рецепторів і шляхах передачі сигналів нижче регулюють рівні дофаміну. Крім того, нейрони володіють внутрішніми механізмами для регулювання синтезу та вивільнення дофаміну у відповідь на зміни позаклітинних рівнів дофаміну, що сприяє загальній стабільності нейротрансмісії дофаміну.
А ще, астроцити, тип гліальних клітин у мозку, відіграють певну роль у регуляції гомеостазу дофаміну шляхом модулювання поглинання, вивільнення та метаболізму дофаміну. Вони беруть активну участь у виведенні надлишку позаклітинного дофаміну, сприяючи підтримці належного рівня нейромедіаторів.
Шляхи зворотного захоплення та деградації
Транспортери дофаміну Транспортери дофаміну (DAT) є інтегральними мембранними білками, розташованими на мембрані пресинаптичного нейрона. Ці транспортери відіграють ключову роль у зворотному захопленні дофаміну із синаптичної щілини назад у пресинаптичний нейрон. Коли дофамін починає впливати на постсинаптичні рецептори, повторне захоплення через DAT швидко видаляє нейромедіатор із синаптичного простору, регулюючи тривалість його дії та запобігаючи тривалій стимуляції постсинаптичних рецепторів.
Швидке повторне захоплення дофаміну за допомогою DAT забезпечує точний контроль над часом і величиною сигналу дофаміну. Порушення регуляції або збій у роботі DAT може призвести до змін рівня дофаміну, впливаючи на нейротрансмісію та сприяючи різноманітним неврологічним і психіатричним захворюванням.
Крім того, такі речовини, як певні ліки та психостимулятори (наприклад, амфетаміни), можуть впливати на функцію DAT, впливаючи на зворотне захоплення дофаміну та згодом змінюючи доступність дофаміну в синапсі, що призводить до значних поведінкових і когнітивних ефектів.
Ферментативна деградація
Моноаміноксидаза (МАО) Ферменти моноаміноксидази (МАО), які містяться у зовнішній мітохондріальній мембрані нейронів, відповідають за окисне дезамінування дофаміну. MAO розщеплює дофамін на його метаболіти, такі як (DOPAC) і (HVA). Цей ферментативний розпад відіграє вирішальну роль у припиненні дії дофаміну в синаптичній щілині.
Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) Ферменти катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), розташовані як внутрішньо-, так і позаклітинно, сприяють розщепленню дофаміну та його метаболітів. КОМТ метилює дофамін, перетворюючи його на (3-MT). Цей процес відбувається переважно поза синаптичною щілиною, доповнюючи процеси деградації, опосередковані МАО.
Комбінована дія MAO і COMT забезпечує ефективне розщеплення дофаміну, полегшуючи припинення його сигналізації та запобігаючи надмірній або тривалій стимуляції дофамінових рецепторів.
Зміни в активності цих ферментів або генетичні варіації, що впливають на їхню функцію, можуть призвести до змін метаболізму дофаміну, потенційно сприяючи порушенням гомеостазу дофаміну та розвитку неврологічних або психічних розладів.
Розуміння складної взаємодії між механізмами зворотного захоплення через DAT і процесами ферментативної деградації, опосередкованими MAO і COMT, дає розуміння точної регуляції та підтримки рівня дофаміну. Дисфункції в цих шляхах можуть суттєво впливати на нейротрансмісію дофаміну, підкреслюючи їх важливість як для нормального функціонування мозку, так і для патофізіології різних розладів.
Фактори, що впливають на рівень дофаміну
Генетичний вплив на регуляцію дофаміну Генетичні варіації в генах, що кодують ферменти, транспортери та рецептори, залучені в дофамінові шляхи, можуть значно впливати на індивідуальні відмінності в регуляції дофаміну. Поліморфізми генах, які кодують дофамінові рецептори (наприклад, DRD2, DRD3) або транспортери дофаміну (DAT1, DAT2), можуть впливати на чутливість дофамінових рецепторів, ефективність транспортера та загальну функцію дофамінергічної системи. Ці варіації можуть сприяти відмінностям у обробці винагороди, мотивації та сприйнятливості до неврологічних або психіатричних розладів.
Фактори навколишнього середовища та способу життя
Дієтичні компоненти Фактори харчування відіграють певну роль у синтезі дофаміну. Амінокислоти-попередники, такі як тирозин, містяться в продуктах, багатих білком, необхідні для виробництва дофаміну. Організм синтезує дофамін з тирозину через ряд біохімічних реакцій. Фермент тирозингідроксилаза перетворює тирозин в L-ДОФА, який потім перетворюється у дофамін. Для ефективного проходження цього процесу необхідний достатній рівень тирозину, і забезпечення достатнього споживання тирозину може сприяти виробленню дофаміну. Однак на рівень синтезу дофаміну можуть впливати різні фактори, включаючи індивідуальний метаболізм, інші поживні речовини, присутні в раціоні, і загальну здатність організму перетворювати тирозин на дофамін. Хоча тирозин є попередником дофаміну, зв’язок між споживанням тирозину з їжею та рівнем дофаміну в мозку не є однозначним. Мозок жорстко регулює рівень дофаміну, і інші фактори, окрім наявності тирозину, впливають на його синтез і вивільнення. Але очевидно, що достатнє споживання тирозину з їжею сприяє доступності цієї амінокислоти в організмі. Огляд 2015 року прийшов до висновку, що тирозин дійсно покращує когнітивні здібності, особливо в короткочасних стресових та/або когнітивно вимогливих ситуаціях, але лише тоді, коли функція дофаміна не порушена, а його рівні не тимчасово виснажені. Дослідження 2017 року показало, що достатнє споживання тирозину дійсно асоціюється з кращими когнітивними функціями у людей, незалежно від віку.
Крім амінокислоти тирозину, такі мікроелементи та вітаміни, як залізо, цинк і вітаміни B6 і B12, є важливими кофакторами метаболізму дофаміну. Дисбаланс або дефіцит цих поживних речовин може потенційно вплинути на синтез і функцію дофаміну.
Залізо має важливе значення для активності ферментів, які беруть участь у синтезі дофаміну, зокрема як кофактор для тирозингідроксилази, ферменту, що обмежує швидкість виробництва дофаміну. Існує певний зв’язок між дефіцитом заліза та зміною синтезу дофаміну, що потенційно впливає на неврологічні функції та регуляцію настрою. Втома, м’язова слабкість, знижена фізична працездатність, зміни в настрої та депресія є найпоширенішими симптомами, пов'язаними з дефіцитом заліза, залежно чи ні від концентрації гемоглобіну.