Інженерія нервової тканини (або нейротканинна інженерія) — це галузь тканинної інженерії та біомедичної інженерії, яка зосереджена на розробці функціональних замінників нервової тканини для заміни або відновлення пошкодженої або хворої тканини центральної нервової системи (ЦНС) або периферичної нервової системи (ПНС). Метою інженерії нервової тканини є відновлення втраченої функції нервової системи за допомогою побудови нової нервової тканини із спеціальних матеріалів, клітин і факторів росту, для транплантування в місця дефекту.
Ця область дослідження включає в себе принципи матеріалознавства, біології та інженерії для проектування та розробки пристроїв, каркасів з біоматеріалів і 3D-культур, які сприяють росту, виживанню та функціональній інтеграції нейронів і гліальних клітин. Деякі із застосувань нейротканинної інженерії включають лікування травм спинного мозку, черепно-мозкових травм, інсульту, хвороби Паркінсона та інших станів, які призводять до пошкодження нервової системи чи її вікової дегенерації.
Розвиток інженерії нервової тканини потребує міждисциплінарного підходу, який передбачає співпрацю між біомедичними інженерами, нейронауковцями, біомедиками та лікарями для перетворення лабораторних результатів у клінічне застосування.
Огляд Нервова система поділяється на два відділи: ЦНС і ПНС. ЦНС складається з головного та спинного мозку, тоді як ПНС складається з нервів, які походять від головного та спинного мозку та іннервують решту тіла.
Потреба в інженерії нервової тканини, як окремої галузі, виникає через складність нервових клітин і нервової тканини відновлюватися самостійно після пошкодження нервової системи. ПНС має певну, але обмежену регенерацію нервових клітин. Було виявлено, що нейрогенез дорослих стовбурових клітин у ЦНС відбувається в гіпокампі, субвентрикулярній зоні (SVZ) і спинному мозку. Дослідження 2020-го року показало також нейрогенез у дорослих у інших зонах мозку, зокрема вгіпоталамусі, смугастому тілі, чорній субстанції, корі головного мозку та мигдалині.
Пошкодження ЦНС можуть бути викликані інсультом, нейродегенеративними розладами, травмою або енцефалопатією. Нині досліджуються кілька методів лікування пошкоджень ЦНС:
імплантація стовбурових клітин безпосередньо в місце пошкодження доставка морфогенів до місця пошкодження вирощування нервової тканини in vitro з нейронними стовбуровими або клітинами-попередниками в 3D каркасі.
Запропоноване використання електропрядених полімерних волокнистих каркасів для нейронних субстратів відновлення датується щонайменше 1986 роком у заявці NIH SBIR від Simon.
Для ПНС відірваний нерв можна повторно з’єднати та повторно іннервувати за допомогою трансплантатів або спрямування існуючого нерва через канал.
Нещодавні дослідження створення мініатюрної кори головного мозку, відомої як кортикопоез, і моделей мозку, відомих як , є методами, які можуть сприяти розвитку регенерації нервової тканини. Природні кортикальні попередники кортикопоезу — це нервові тканини, які можуть бути ефективно вбудовані в мозок.
Церебральні органоїди — це тривимірні плюрипотентні стовбурові клітини людини, розвинені в секції кори головного мозку, що свідчить про наявність потенціалу для ізоляції та розвитку певних нервових тканин за допомогою нейронних попередників.
Дослідження 2023 року показало, що органоїди людського мозку успішно інтегруються із зоровою системою дорослого щура після трансплантації у великі пошкоджені порожнини зорової кори.
Іншою ситуацією, що вимагає імплантації чужорідної тканини, є використання записуючих електродів. Хронічні електродні імплантати – це інструмент, який використовується в дослідницьких програмах для запису сигналів із областей кори головного мозку. Дослідження стимуляції нейронів ПНС у пацієнтів з паралічем і протезуванням може розширити знання про реіннервацію нервової тканини як у ПНС, так і в ЦНС. Це дослідження здатне зробити один складний аспект інженерії нервової тканини — функціональну іннервацію нервової тканини — більш керованою.
Центральна нервова система (ЦНС)
Причини ураження ЦНС Є чотири основні причини ураження ЦНС: інсульт, черепно-мозкова травма (ЧМТ), травма спинного мозку або ускладнення розвитку. Інсульти класифікуються як геморагічні (коли судина пошкоджена до ступеня крововиливу в мозок) або ішемічні (коли тромб блокує кровотік через судину в мозку). Коли відбувається крововилив, кров просочується в навколишні тканини, що призводить до відмирання тканин, тоді як ішемічні крововиливи призводять до відсутності кровотоку до певних тканин. Черепно-мозкова травма викликається зовнішніми силами, що впливають на череп або спинний мозок. Проблеми з розвитком ЦНС призводять до аномального росту тканин під час розвитку, таким чином знижуючи функцію ЦНС.
Огляд 2023 року підсумував основні причини обмеженої регенерації в ЦНС: (1) неспроможність утворити клітинні або молекулярні субстрати для прикріплення аксонів і їх подовження через місце ураження; (2) фактори зовнішнього середовища, включаючи інгібітори росту аксонів, пов'язаних з мієліном і позаклітинним матриксом; (3) реакції астроцитів, які можуть як обмежувати, так і підтримувати ріст аксона; і (4) внутрішньонейронні механізми, що контролюють встановлення активної програми клітинного росту. Лікування та дослідження ЦНС
Імплантація стовбурових клітин на місце пошкодження
Один із потенційних методів лікування ураження ЦНС включає культивування стовбурових клітин in vitro та імплантацію їх у місце ураження мозку. Імплантація стовбурових клітин безпосередньо в місце пошкодження запобігає утворенню гліальних рубців і сприяє нейрогенезу, що походить від пацієнта, але також створює деякі ризики — ризик розвитку пухлини, запалення та міграції стовбурових клітин з місця пошкодження. Пухлиноутворення може виникнути через неконтрольований характер диференціації стовбурових клітин, запалення може виникнути через відторгнення імплантованих клітин клітинами-господарями, а висока міграційна природа стовбурових клітин призводить до того, що клітини віддаляються від місця пошкодження, тому не надає бажаний вплив на місце пошкодження.
Інші проблеми інженерії нервової тканини включають створення безпечних джерел стовбурових клітин і отримання відтворюваних результатів від лікування до лікування.
Крім того, ці стовбурові клітини можуть діяти як носії для інших методів лікування, хоча позитивні ефекти використання стовбурових клітин як механізму доставки не підтверджені. Пряма доставка стовбурових клітин має підвищений корисний ефект, якщо вони запрограмовані як нейронні клітини in vitro.
Дослідження 2020 року показали, що трансплантати нейронних клітин-попередників (NPC), отримані зі спинного мозку, інтегруються в ушкоджений спинний мозок хазяїна, забезпечують надійну регенерацію кортикоспинального аксона та відновлюють функцію передніх кінцівок після травми спинного мозку у гризунів.
Електрично заряджені гідрогелів, що складаються з катіонних і аніонних мономерів у співвідношенні 1:1 (гідрогель C1A1), слугували ефективним каркасом для прикріплення нейронних стовбурових клітин (NSC). Пористий гідрогель сприяв утворенню судинної мережі разом з інфільтрацією макрофагів/мікроглії та астроцитів у гель. Крім того, поетапна трансплантація GFP-мічених NSCs підтримувала диференціацію до гліальних і нейрональних клітин. Таким чином, цей двоетапний метод нейронної регенерації може стати новим підходом до терапевтичної реконструкції тканин мозку після пошкодження мозку в майбутньому.
Доставка молекул до місця пошкодження Молекули, які сприяють регенерації нервової тканини, включаючи фармацевтичні препарати, фактори росту, відомі як морфогени, і мікроРНК також можуть бути безпосередньо введені в місце пошкодження пошкодженої тканини ЦНС.
Нейрогенез спостерігався також у тварин, яких лікували психотропними препаратами, через пригнічення зворотного захоплення серотоніну та індукцію нейрогенезу в мозку.
Коли стовбурові клітини диференціюються, клітини виділяють морфогени, такі як фактори росту, щоб сприяти здоровому розвитку. Ці морфогени допомагають підтримувати гомеостаз і нейронні сигнальні шляхи, і вони можуть бути доставлені в місце пошкодження для сприяння росту пошкоджених тканин. В даний час доставка морфогену має мінімальні переваги через взаємодію морфогенів з ушкодженою тканиною. Щоб лікування було ефективним, морфогени повинні бути присутніми в місці пошкодження в певній і постійній концентрації.
Було також показано, що мікроРНК впливає на нейрогенез, керуючи диференціюванням недиференційованих нейронних клітин.
Цілеспрямована реіннервація Цілеспрямована реіннервація (Targeted reinnervation) — це метод реіннервації нейронних зв’язків у ЦНС та ПНС, зокрема у паралізованих пацієнтів та осіб з ампутованими кінцівками, які використовують протези кінцівок. Зараз досліджуються пристрої, які сприймають і записують електричні сигнали, що поширюються через нейрони у відповідь на намір людини рухатися. Це дослідження може пролити світло на те, як реіннервувати нейронні зв’язки між розірваними нервами ПНС і зв’язки між пересадженими 3D каркасами в ЦНС.
У ЦНС внутрішні фактори нейронів, такі як програми транскрипції та сигнальні шляхи росту, відіграють вирішальну роль у визначенні регенераційної здатності. Наприклад, модуляції шляхів, що включають mTOR і SOCS3, показали перспективу в сприянні подовженню аксона. Однак гальмівні фактори, такі як уламки мієліну та гліальний рубець, перешкоджають регенерації аксонів ЦНС, спонукаючи до потреби в стратегіях подолання цих бар’єрів. Гліальний рубець, який колись вважався виключно гальмівним для росту аксона, представляє складне середовище як з гальмівними, так і з стимулюючими сигналами. Останні дослідження ставлять під сумнів думку про те, що гліальний рубець повністю обмежує регенерацію аксона, припускаючи, що вибіркове маніпулювання певними компонентами рубця може сприяти повторному росту. Направляючі молекули аксона, відповідальні за спрямування росту аксона під час розвитку, також впливають на регенерацію після травми. Деякі молекули, такі як передача сигналів RGMa та Wnt, виявляють як гальмівний, так і стимулюючий вплив на ріст аксонів, пропонуючи потенційні терапевтичні цілі. Для відновлення нервової функції досліджуються стратегії, що сприяють проростанню колатеральних аксонів із звільнених аксонів або заохочують новий ріст із самого пошкодженого аксона. Однак досягнення контрольованого росту без аномальних результатів залишається проблемою, що підкреслює потребу в тонкому розумінні того, як використовувати молекулярні вказівки та фактори росту для сприяння функціональному нейронному відновленню.
Дослідження показують, що маніпулювання певними генами або епігенетичними механізмами (див. також Епігенетичне перепрогармування), наприклад збільшення експресії Lin28 або Tet3, може сприяти регенерації аксонів у пошкоджених нейронах, пропонуючи потенційні терапевтичні підходи. Однак занепокоєння щодо можливих побічних ефектів або впливу цих втручань на нормальну клітинну функцію ще потребують повного вирішення.
Нейтралізація гальмівних ефектів RGMa може сприяти регенерації аксонів після травми спинного мозку, тоді як інгібування передачі сигналів Wnt-Ryk посилює проростання аксонів у пошкодженому спинному мозку.
Карбіди та нітриди перехідних металів (MXene) є хорошими субстратами для регенерації нервових клітин і реконструкції нервів, які мають широкі перспективи застосування при відновленні пошкоджень нервової системи.