Пошкодження ДНК — зміна хімічної структури ДНК, наприклад розрив ланцюга ДНК, відсутність нуклеотидної основи в кістяку ДНК або хімічно змінена основа, наприклад 8-OHdG. Пошкодження ДНК може відбуватися природним шляхом або через фактори навколишнього середовища, але це чітко відрізняється від мутації, хоча обидва є типами помилок у ДНК. Пошкодження ДНК — аномальна хімічна структура ДНК, тоді як мутація — зміна послідовности пар основ. Пошкодження ДНК викликають зміни в структурі генетичного матеріалу та перешкоджають належному функціонуванню механізму реплікаціїKöhler, Kerstin; Ferreira, Pedro; Pfander, Boris; Boos, Dominik (2016). The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes (англ.). Springer, Cham. с. 443–460. ISBN 9783319246949. doi:10.1007/978-3-319-24696-3_22. Реакція на пошкодження ДНК є складним шляхом передачі сигналу, який розпізнає пошкодження ДНК та ініціює відповідь клітини на пошкодженняThe DNA damage response: making it safe to play with knives. Molecular Cell 40 (2): 179–204. October 2010. PMC 2988877. PMID 20965415. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.019. Пошкодження та мутації ДНК мають різні біологічні наслідки. Хоча більшість пошкоджень ДНК можуть піддаватися репарації, таке відновлення не є ефективним на 100%. Невиправлені пошкодження ДНК накопичуються в клітинах, які не реплікуються, наприклад у клітинах мозку або м’язів дорослих ссавців, і можуть спричиняти старінняBernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 DNA damage, aging, and cancer. The New England Journal of Medicine 361 (15): 1475–85. October 2009. PMID 19812404. doi:10.1056/NEJMra0804615A review and appraisal of the DNA damage theory of ageing. Mutation Research 728 (1–2): 12–22. 2011. PMID 21600302. doi:10.1016/j.mrrev.2011.05.001. У реплікованих клітинах, наприклад, які вистилають товсту кишку, виникають помилки при реплікації минулих пошкоджень у матричному ланцюзі ДНК або під час відновлення пошкоджень ДНК. Ці помилки можуть призвести до мутацій або епігенетичних змінDouble strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. August 2008. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. Обидва ці типи змін можуть бути відтворені та передані наступним поколінням клітин. Ці зміни можуть змінити функцію гена або регуляцію експресії генів і, можливо, сприяти розвитку раку. Клітинний цикл проходить контрольні стадії, на яких можна виявити, чи клітина є в хорошому стані для мітозу. На контрольних фазах G 1 і G 2 відбувається сканування пошкоджень ДНК. Під час фази S клітина більш вразлива до пошкодження ДНК, ніж будь-яка інша частина клітинного циклу. Контрольна фаза G2 перевіряє пошкоджену ДНК і повноту реплікації ДНК.
Типи Пошкодження ДНК, яке відбувається природним шляхом, може бути результатом метаболічних або гідролізних процесів. Метаболізм вивільняє сполуки, які пошкоджують ДНК, включаючи активні форми кисню, активні форми азоту, активні карбонільні форми, продукти перекисного окислення ліпідів та алкілуючі агенти. Гідроліз розриває хімічні зв'язки в ДНК. Природні окислювальні пошкодження ДНК виникають принаймні 10 000 разів на клітину на день у людей і до 100 000 на клітину на день у щурів. Окислювальне пошкодження ДНК може викликати понад 20 типів змінених основ, а також одноланцюгові розриви. Інші типи ендогенних пошкоджень ДНК, наведені нижче з їх частотою виникнення, включають депуринацію, депіримідинацію, дволанцюгові розриви, 6-O-метилгуаніни та дезамінування цитозину. ДНК також може бути пошкоджена факторами навколишнього середовища. Фактори навколишнього середовища, такі як ультрафіолетове світло, іонізуюче випромінювання та генотоксичні хімікати. Реплікація може бути зупинена через пошкоджену ДНК, подвійні розриви також є формою пошкодження ДНК.
Частоти пошкоджень У наведеному нижче списку показано деякі частоти, з якими щодня виникають нові природні пошкодження ДНК внаслідок ендогенних клітинних процесів. Окислювальні пошкодження Люди, на клітину на день 10 000 Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 1;90(17):7915-22. doi: 10.1073/pnas.90.17.7915. PMID 8367443; PMCID: PMC47258 11 500Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368 2800Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (November 2004). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Free Radical Biology & Medicine. 37 (9): 1449–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID 15454284 Специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra 2800Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (May 2010). "Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging". American Journal of Translational Research. 2 (3): 254–84. PMC 2892402. PMID 20589166 Специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra Щури, на клітину на добу 74 000Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (January 1998). "DNA oxidation matters: the HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (1): 288–93. Bibcode:1998PNAS...95..288H. doi:10.1073/pnas.95.1.288. PMC 18204. PMID 9419368 86 000Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (June 1990). "Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (12): 4533–7. Bibcode:1990PNAS...87.4533F. doi:10.1073/pnas.87.12.4533. PMC 54150. PMID 2352934 100 000 Миші, на клітину на добу: 34 000Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, et al. (November 2004). "Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species". Free Radical Biology & Medicine. 37 (9): 1449–54. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID 15454284 специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra 47 000Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, et al. (May 2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Research. 29 (10): 2117–26. doi:10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID 11353081 специфічних пошкоджень oxo8dG в печінці миші 28 000 специфічних пошкоджень 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUraДепуринаціїКлітини ссавців, на клітину на день: від 2 000 до 10 000Lindahl T, Nyberg B (September 1972). "Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid". Biochemistry. 11 (19): 3610–8. doi:10.1021/bi00769a018. PMID 4626532Lindahl T (April 1993). "Instability and decay of the primary structure of DNA". Nature. 362 (6422): 709–15. Bibcode:1993Natur.362..709L. doi:10.1038/362709a0. PMID 8469282. S2CID 4283694 9000Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA (January 1998). "Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions". Cancer Research. 58 (2): 222–5. PMID 9443396 12 000Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998 13 920Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Pages 173–224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292ДепіримідинаціїКлітини ссавців, на клітину на день 600 Lindahl T. (1977) DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA. In: Nichols WW and Murphy DG (eds.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami p225-240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998 696Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Trends in Biochemical Sciences. 24 (7): 271–5. doi:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID 10390616Одноланцюгові розривиКлітини ссавців, на клітину на день 55 200Дволанцюгові розривиКлітини людини за клітинний цикл 10Haber JE (July 1999). "DNA recombination: the replication connection". Trends in Biochemical Sciences. 24 (7): 271–5. doi:10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID 10390616 50Vilenchik MM, Knudson AG (October 2003). "Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (22): 12871–6. Bibcode:2003PNAS..10012871V. doi:10.1073/pnas.2135498100. PMC 240711. PMID 14566050О6-метилгуаніниКлітини ссавців, на клітину на день: 3120Дезамінування цитозину Клітини ссавців, на клітину на день: 192Tice, R.R., and Setlow, R.B. (1985) DNA repair and replication in aging organisms and cells. In: Finch EE and Schneider EL (eds.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Pages 173–224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292
Іншим важливим ендогенним пошкодженням ДНК є M1dG, скорочення від (3-(2'-дезокси-бета-D-еритро-пентофуранозил)-піримідо[1,2-a]-пурин-10(3H)-он). Виділення M1dG із сечею (ймовірно, що відображає швидкість появи) може бути в 1000 разів нижчим, ніж 8-oxodG Chan SW, Dedon PC (December 2010). "The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products". Journal of Nucleic Acids. 2010: 929047. doi:10.4061/2010/929047. PMC 3010698. PMID 21209721. Однак важливішим показником може бути стабільний рівень ДНК, що відображає як швидкість появи, так і швидкість відновлення ДНК. Стаціонарний рівень M1dG вищий, ніж у 8-oxodGKadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA, et al. (September 1998). "Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas". Mutation Research. 405 (2): 125–33. doi:10.1016/s0027-5107(98)00129-8. PMID 9748537. Це вказує на те, що деякі пошкодження ДНК, які виникли з низькою швидкістю, можуть бути важко відновними та залишатися в ДНК на високому стабільному рівні. І M1dG VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ (November 2003). "Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (24): 14247–52. Bibcode:2003PNAS..10014247V. doi:10.1073/pnas.2332176100. PMC 283577. PMID 14603032, і 8-oxodG Tan X, Grollman AP, Shibutani S (December 1999). "Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells". Carcinogenesis. 20 (12): 2287–92. doi:10.1093/carcin/20.12.2287. PMID 10590221 є мутагенними.
Стаціонарні рівні