Обхідний шлях біосинтезу андрогенів — це збірна назва для всіх метаболічних шляхів, у яких клінічно значущі андрогени синтезуються з 21-вуглецевих стероїдів (прегнанів) шляхом їх 5α-відновлення за участю тестостерону та/або андростендіону. Спочатку описаний як шлях, при якому 5α-відновлення 17α-гідроксипрогестерону в кінцевому підсумку призводить до біосинтезу 5α-дигідротестостерону з тих пір було виявлено кілька інших шляхів, які призводять до 11-окислених андрогенів, які є потенційними агоністами рецепторів андрогенів. Обхідний шлях є альтернативою традиційному канонічному андрогенному шляху біосинтезу, що включає тестостерон та/або андростендіон як проміжні елементи.

Вступ Обхідні шляхи андрогенів є важливими метаболічними процесами, що беруть участь у синтезі клінічно значущих андрогенів з 21-вуглецевих стероїдів (прегнанів) за допомогою їх 5α-відновлення. Ці шляхи відбуваються без участі тестостерону та/або андростендіону, які є частиною звичайного канонічного андрогенного шляху. Спочатку 5α-відновлення 17α-гідроксипрогестерону було описано в медичній літературі як шлях, який зрештою призводить до синтезу 5α-дигідротестостерону (ДГТ). Однак за останні два десятиліття було виявлено кілька інших шляхів, що ведуть до синтезу 11-окислених андрогенів, які є потужними агоністами рецепторів андрогенів. Механізм відповіді організму на андрогени відбувається за рахунок зв'язування андрогенів з цитозольними рецепторами андрогенів, які переміщуються в ядро після зв'язування андрогенів і зрештою регулюють транскрипцію генів через чутливі андрогенні елементи. Цей механізм відповіді грає вирішальну роль чоловічої статевої диференціації ембріона і статевого дозрівання людини, соціальній та інших типах тканин і процесах. Відкриття «обхідного шляху» до 5α-дигідротестостерону у кенгуру в 2003 дало нові можливості розуміння біосинтезу андрогенів у людини. Згодом вчені також охарактеризували інші «обхідні шляхи», що ведуть до сильнодіючих 11-окислених андрогенів, що забезпечило подальше розуміння синтезу андрогенів in vivo. Розуміння цих шляхів має вирішальне значення для розробки ефективних методів лікування станів, пов'язаних із біосинтезом андрогенів.

Біохімія

Обхідний шлях біосинтеу дигідротестостерону

Основною особливістю «обхідного шляху» біосинтезу андрогенів є те, що 17α-гідроксипрогестерон (17-OHP) може бути 5α-відновлений і, нарешті, перетворений на 5α-дигідротестостерон (ДГТ) альтернативним шляхом, минаючи звичайні проміжні сполуки андростенд.

Цей шлях активується під час нормального внутрішньоутробного розвитку та призводить до ранньої чоловічої статевої диференціації. Вперше він був описаний у сумчастих, а потім підтверджений у людей. Як канонічний, так і обхідний шлях біосинтезу ДГТ необхідні для нормального розвитку чоловічих статевих органів людини, тому дефекти обхідного шляху від 17-ОНР або прогестерону (P4) до ДГТ призводять до недостатньої вірилізації ембріонів чоловічої статі, оскільки плацентарний P4 є попередником ДГТ через обхідний шлях біосинтезу.

При дефіциті 21-гідроксилази або дефіциті оксидоредуктази цитохрому Р450 цей шлях може бути активований незалежно від віку та статі навіть при незначному підвищенні рівня циркулюючого 17-ОНР.

У той час як 5α-відновлення є останньою трансформацією в класичному шляху біосинтезу андрогенів, це перший крок в «обхідних шляхах» до 5α-дигідротестостерону. Ці обхідні шляхи починаються з 5α-відновлення або 17-OHP, або P4, які зрештою перетворюються на ДГТ.

Шлях 17α-гідроксипрогестерону Першим етапом цього шляху є 5α-відновлення 17-OHP до 5α-прегнан-17α-ол-3,20-діону (17OHDHP, так як він також відомий як 17α-гідрокси-дигідропрогестерон). Реакцію каталізує SRD5A1 . 17OHDHP потім перетворюється на 5α-прегнан-3α,17α-діол-20-он (5α-Pdiol) за допомогою 3α-відновлення ізоферментом 3α-гідроксистероїддегідрогенази (AKR1C2 і AKR1C4) або HSD який також має 3α-відновну активність. 5α-Pdiol також відомий як 17α-гидроксиаллопрегнанолон або 17OH-аллопрегнанолон. 5α-Pdiol потім перетворюється на 5α-андростан-3α-ол-17-он, також відомий як андростерон (AST), за рахунок 17,20-ліазної активності CYP17A1, який відщеплює бічну ланцюг (зв'язок C17-C20) від стероїду. ядро, перетворюючи стероїд C21 (прегнан) на стероїд C19 (андростан або андроген). AST 17β-відновлюється до 5α-андростан-3α,17β-діолу (3α-діолу) за допомогою HSD17B3 або AKR1C3. Останнім етапом є 3α-окислення 3α-діолу в тканинах-мішенях до ДГТ ферментом, що володіє активністю 3α-гідроксистероїдоксидази, таким як AKR1C2, HSD17B6, HSD17B10, RDH16, RDH5 і DH. Це окиснення не потрібно в класичному шляху андрогенів. Шлях можна узагальнити наступним чином: 17-OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-діол → ДГТ.

Шлях прогестерону Шлях від Р4 до ДГТ подібний до описаного вище від 17-ОНР до ДГТ, але вихідним субстратом для 5α-редуктази тут є Р4, а не 17-ОНР. Плацентарний P4 у плоду чоловічої статі є вихідним матеріалом для «чорного ходу» — обхідного шляху, що діє у багатьох негідних тканинах. Першим кроком на цьому шляху є 5α-відновлення P4 до 5α-дигідропрогестерону (5α-DHP) за допомогою SRD5A1. Потім 5α-DHP перетворюється на алопрогнанолон (AlloP5) за допомогою 3α-відновлення за допомогою AKR1C2 або AKR1C4. Потім AlloP5 перетворюється на 5α-Pdiol під дією 17α-гідроксилазної активності CYP17A1. Потім цей шлях протікає так само, як і шлях, який починається з 17-ОНР, і його можна узагальнити як: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-діол → ДГТ.

Біосинтез 11-окислених андрогенів

Є два відомі 11-окислені андрогени, 11-кетотестостерон (11КТ) і 11-кетодигідротестостерон (11КДГТ), які зв'язують і активують рецептори андрогенів за силою, аналогічною силам Т і ДГТ відповідно. У деяких роботах передбачається, що, хоча 11OHT і 11OHDT можуть не мати значної андрогенної активності, як вважалося раніше, вони все ж таки можуть бути важливими попередниками андрогенних молекул. Відносна важливість андрогенів залежить від їх активності, циркулюючих рівнів та стабільності. Було встановлено, що стероїди 11OHA4 і 11KA4 мають мінімальну андрогенну активність, але залишаються важливими молекулами в цьому контексті, оскільки вони діють як попередники активних андрогенів.

Обхідні шляхи до 11-окислених андрогенів можуть бути в цілому представлені двома точками входу Δ4 стероїдів (17-ОНР і Р4), які можуть зазнавати загальної послідовності з трьох перетворень:

11β-гідроксилювання за допомогою CYP11B1 в корі надниркових залоз, 5α-відновлення за допомогою SRD5A1 / SRD5A2 , оборотне 3α-відновлення/окислення кетону/спирту за допомогою AKR1C2 або AKR1C4 .

Клінічне значення При вродженій гіперплазії кори надниркових залоз (ВГКН) через дефіцит 21-гідроксилази або цитохром P450 оксидоредуктази (POR), пов'язані з цим підвищені рівні 17-OHP призводять до обхідного шляху біосинтезу ДГТ, який 5α-відновлення 17-OHP. Цей шлях може бути активований незалежно від віку та статі. Надлишок 17-ОНР у ембріога при ВГКН може сприяти синтезу ДГТ, що призводить до вірилізації зовнішніх статевих органів у новонароджених дівчаток з ВГКН . Рівні Р4 також можуть бути підвищені при ВГКН, що призводить до вірилізації зовнішніх статевих органів у новонароджених дівчаток з ВГКН. Рівні Р4 можуть бути підвищені при ВГКН, що призводить до надлишку андрогенів через обхідний шлях від Р4 до ДГТ. 17-ОНР і Р4 також можуть бути субстратами для 11-окислених андрогенів при ВГКН.

Ще з 1990-х років відомо, що рівні крові C21 11-окислених стероїдів 11OHP4 і 21dF підвищені при (некласичній/класичній) ВГКН, а профілі ЖХ-МС/МС, що включали ці стероїди, для клінічного застосування. У пацієнтів з класичною ВГКН, які отримували терапію глюкокортикоїдами, рівні C19 11-окислених стероїдів у сироватці крові були підвищені в 3-4 рази порівняно з контрольною групою, що складалася із здорових людей. У тому ж дослідженні рівні C 19 11-окислених андрогенів позитивно корелювали зі звичайними андрогенами у жінок, але негативно у чоловіків. Рівні 11KT були в 4 рази вищими в порівнянні з T у жінок з цим захворюванням. У дорослих жінок із ВГКН співвідношення ДГТ, що продукується заднім шляхом, до кількості, що продукується звичайним шляхом, збільшується у міру того, як погіршується контроль надлишку андрогенів за допомогою терапії глюкокортикоїдами. У пацієнтів з ВГКН з поганим контролем захворювання 11-окислені андрогени залишаються підвищеними довше, ніж 17-ОНР, що є кращим біомаркером ефективності контролю захворювання. У чоловіків з ВГКН рівень 11-окислених андрогенів може вказувати на наявність пухлин яєчок у надниркових залозах. Як класичний, і обхідний шлях біосинтезу андрогенів, які ведуть до ДГТ, необхідні нормального розвитку чоловічих статевих органів людини. Дефіцит каталітичної активності ферменів в обхідному шляху до ДГТ від 17-ОНР або від Р4 призводить до недоверизації плода чоловічої статі, оскільки плацентарний Р4 є попередником ДГТ в обхідному шляху.

Тематичне дослідження п'яти пацієнтів 46, XY (чоловіки) з двох сімей показало, що атиповий зовнішній вигляд геніталій був пов'язаний з мутаціями у AKR1C2 та/або AKR1C4, які діють виключно в обхідному шляху до ДГТ. Мутації в AKR1C3 та генах, залучених до класичного шляху андрогенів, були виключені як причини атипового зовнішнього вигляду. 46, XX (жінки) родичі хворих пацієнтів, які мають ті ж мутації, були фенотипно нормальними та фертильними. Хоча і AKR1C2, і AKR1C4 необхідні синтезу ДГТ в обхідному шляху, дослідження показало, що мутацій лише у AKR1C2 достатньо руйнації. Однак ці варіанти AKR1C2/AKR1C4, що ведуть до порушень статевого зарвіту (НПР), рідкі й досі повідомлялися лише у цих двох сім'ях. У цьому тематичному дослідженні наголошується на ролі AKR1C2/4 в альтернативних андрогенних шляхах.

Ізольований синдром дефіциту 17,20-ліази, обумовлений варіантами CYP17A1, цитохрому b5 і POR, також може порушувати обхідний до ДГТ, оскільки активність 17,20-ліази CYP17A1 необхідна як для класичного, так і обхідного шляху біосинтезу андр. Цей рідкісний дефіцит може призвести до НПР у обох статей, причому у уражених дівчаток симптоми відсутні до статевого дозрівання, коли у них з'являється аменорея.

11-окислені андрогени можуть відігравати важливу роль у НПР. Біосинтез 11-окислених андрогенів у плода може збігатися з ключовими етапами продукції кортизолу — на 8-9-му, 13-24-му тижнях, а також з 31-го і далі. На цих стадіях порушення активності CYP17A1 та CYP21A2 призводить до збільшення АКТГ через дефіцит кортизолу та накопичення субстратів для CYP11B1 у шляхах утворення 11-окислених андрогенів і може викликати аномальний розвиток плоду жіночої статі.

Історія У 1987 р. Екштейн та співавт. інкубували тестикулярні мікросоми щура в присутності радіоактивно мічених стероїдів і продемонстрували, що 5α-андростан-3α,17β-діол переважно продукується з 17α-гідроксипрогестерону (17-OHP). У той час як «андростандіол» використовувався для позначення як 5α-андростан-3α,17β-діолу, так і 5α-андростан-3β,17β-діолу, «3α-діол» використовується тут для скорочення 5α-андростан-3α,17β-діола, оскільки це загальноприйнята угода, і підкреслює її як 3α-редуковану похідну ДГТ. Функція 3α-діолу на той час не була відома.

У 2000 р. Шоу та співавт. продемонстрували, що циркулюючий 3α-діол опосередковує розвиток передміхурової залози у молодих кенгуру шляхом перетворення на ДГТ у тканинах-мішенях. Молодняк кенгуру не демонструє статевого диморфізму в циркулюючих рівнях Т і ДГТ під час розвитку простати, що дозволяє припустити, що це відповідальний інший механізм андрогенізації. Хоча афінність зв'язування 3α-діолу з андрогенними рецепторами на п'ять порядків нижче, ніж у ДГТ (зазвичай описуваного як неактивний AR), було відомо, що 3α-діол може окислюватися назад до ДГТ під дією низки дегідрогеназ.