mały|Obraz hiszpańskiego malarza barokowego Juana Carreño de Mirandy (1616–1685) przedstawiający Doñę Eugenię Martinez Vallejo w wieku około 6 lat (ok. 1680) Zespół Pradera-Williego (zespół Pradera-Labharta-Williego, ang. Prader-Willi syndrome, Prader-Labhart-Willi syndrome, PWS) – zespół wad wrodzonych spowodowany aberracją chromosomalną, najczęściej częściową utratą (delecją) długiego ramienia chromosomu 15, pochodzącego od ojca. Na obraz kliniczny choroby składają się niski wzrost, niepełnosprawność intelektualna, niedorozwój narządów płciowych (hipogonadyzm) oraz otyłość spowodowana mniejszym niż u zdrowych ludzi zapotrzebowaniem energetycznym przy jednoczesnym ciągłym niepohamowanym uczuciu głodu. Uważa się, że zespół Pradera-Williego jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną otyłości.
Historia Przypuszczalnie jednym z pierwszych opisów choroby był ten pozostawiony przez Johna Langdona Downa, który w 1864 i ponownie w 1887 roku w słynnej monografii Mental Afflictions of Childhood and Youth opisał pacjentkę o inicjałach E.C., pensjonariuszkę Earlswood Asylum for Idiots, w wieku 14 lat ważącą 196 funtów (84 kg) przy wzroście 4 stóp i 4 cali (1,32 m). Jej chrapanie w nocy przeszkadzało innym pensjonariuszom, a w dzień była senna. Pacjentka miała także objawy hipogonadyzmu i charakterystycznie małe stopy i dłonie. W autopsji zmarłej przedwcześnie kobiety stwierdzono hipoplastyczne jajniki i macicę. Langdon Down dla opisu choroby użył terminu polysarcia, podobnie jak I.D. Hopkins w opisie z 1861 roku. Zachowane dane nie pozwalają jednak na ocenę tego ostatniego przypadku według przyjętych dziś kryteriów.
Nazwa choroby upamiętnia szwajcarskich lekarzy Andreę Pradera, Heinricha Williego i Alexisa Labharta, którzy w 1956 roku na łamach Schweizerische medizinische Wochenschrift opisali nowy zespół u dziewięciorga pacjentów z niskorosłością, opóźnieniem umysłowym, otyłością, oraz małymi dłońmi i stopami. W 1961 roku Prader i Willi opublikowali kolejną pracę, w której szczegółowiej przedstawili fenotyp nowo opisanego zespołu. Nazwa zespołu Pradera-Williego jest spotykana obecnie częściej niż nazwa zespołu Pradera-Williego-Labharta. W starszym piśmiennictwie spotyka się też zarzuconą nazwę zespołu HHHO (akronim głównych objawów zespołu: hypotonia-hypomentia-hypogonadism-obesity).
Mikrodelecje chromosomu 15 odkrył w 1981 David Ledbetter i wsp.. W 1983 Merlin Butler stwierdził, że delecja dotyczyła fragmentu chromosomu pochodzącego od ojca, a w 1989 Robert Nicholls wykazał obecność jednorodzicielskiej disomii w tych przypadkach, w których nie dało się stwierdzić delecji chromosomu ojcowskiego i zaproponował mechanizm imprintingu (piętnowania genomowego).
Epidemiologia Częstość występowania zespołu ocenia się na 1:10 000-1:25 000 żywych urodzeń. Nie donoszono o różnicach w częstości PWS w różnych grupach etnicznych, jednak w jednej pracy wykazano, że fenotyp zespołu u Afroamerykanów może być mniej wyraźnie zaznaczony: dysmorfia twarzy łagodniej wyrażona, stopy i dłonie prawidłowej wielkości, a wzrost mniej wyraźnie obniżony. Autorzy pracy zasugerowali, że w populacji afroamerykańskiej PWS może być niedodiagnozowany. PWS jednakowo często dotyka obie płci.
+Oszacowania częstości występowania PWS Autor Kraj Częstość/żywych urodzeńButler et al.USA1:25 000Akefeldt et al. Szwecja 1:8 000Ehara et al.Japonia1:15 000Oiglane-Shlik et al.Estonia1:30 000VogelsFlandria1:27 000SmithAustralia1:25 000 Whittington et al.Wielka Brytania1:45 000
Etiologia mały|Ideogram chromosomu 15 (po lewej) i region krytyczny zespołu (PWCR, po prawej); zaznaczono loci genów i charakter ich ekspresji (legenda na dole). Według Bittela i Butlera Zespół Pradera-Williego spowodowany jest nieprawidłowością w regionie 15q11-q13, określanym jako region krytyczny zespołu Pradera i Williego (PWCR, Prader-Willi critical region) powstałą na skutek jednego z kilku mechanizmów: delecji fragmentu ojcowskiego chromosomu 15q11.2-q13 (około 70%) uniparentnej (jednorodzicielskiej – matczynej) heterodisomii (UPD, uniparental disomy) chromosomu 15 mutacji imprintingowej (mikrodelecji w miejscu imprintingowym) przekazanej na chromosomie ojcowskim zrównoważonej rearanżacji chromosomalnej w obrębie 15q11.2-q13 (mniej niż 1%).
Nieprawidłowości w obrębie PWCR dotyczą ponad 99% pacjentów z fenotypem PWS.
Zespół Pradera-Williego był pierwszym opisanym u człowieka przykładem zjawiska imprintingu. Zespół Angelmana jest schorzeniem spowodowanym utratą matczynego fragmentu chromosomu obejmującego PWCR. Duplikacje PWCR powodują opóźnienie umysłowe, drgawki i autyzm.
PWS należy do grupy tzw. zespołów przyległych genów (contiguous gene syndromes), ponieważ fenotyp wynika z delecji kilku genów o sąsiadujących loci. W PWS delecji ulegają ojcowskie kopie genu SNRPN kodującego dwa białka: czynnik splicingowy SmN i polipeptyd SNURF (SNRPN upstream reading frame). SNRPN przepisywany jest też na długi, podlegający alternatywnemu splicingowi RNA, zawierający liczne, małe jąderkowe RNA (snoRNA, small nucleolar RNAs). W PWCR znajduje się też gen NDN kodujący nekdynę.
Model zwierzęcy mały|Dziesięciodniowe myszy z jednego miotu; jedna, z mutacją w locus Snrnp odziedziczonym po ojcu (PWScrm+/p−), wykazuje opóźnienie wzrastania, druga, bez mutacji (PWScrm+/p+), rozwija się prawidłowo Przeprowadzono szereg badań na myszach, które pozwoliły zaproponować mechanizmy patogenezy schorzenia u ludzi. W jednym z nich mysz z mutacją wewnątrzgenową genu Snrpn była fenotypowo normalna, co sugerowało, że mutacje ludzkiego genu SNRPN nie są wystarczające do wywołania fenotypu PWS. Myszy z większymi delecjami obejmującymi zarówno Snrpn jak i domniemane centrum imprintingu (PWS-IC) nie wykazywały ekspresji piętnowanych genów Zfp127 (mysi ortolog ZNF127), Ndn i lpw, a ich fenotyp wykazywał podobieństwo do obrazu klinicznego PWS u ludzkich noworodków. W jednym z badań poddano delecji region krytyczny zawężony do klastra genów MBII-85 kodujących małe jąderkowe RNA (snoRNA). Myszy dziedziczące allel po matce (PWScrm−/p+) są nieodróżnialne od myszy dzikiego typu; wszystkie myszy z odziedziczonym allelem po ojcu (PWScrm+/p−) wykazywały opóźnienie wzrostu i 15% śmiertelność w okresie pourodzeniowym.
Czynniki ryzyka Niemal wszystkie przypadki PWS są sporadyczne, co oznacza, że zespół nie jest dziedziczony. Opisywano przypadki rodzinnego występowania, przyjmuje się jednak, że ryzyko wystąpienia PWS u kolejnego dziecka jest rzędu 0,1% (patrz: Poradnictwo genetyczne).
Wykazano, że narażenie ojca na działanie węglowodorów w okresie okołokoncepcyjnym wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia PWS u dziecka. W jednym retrospektywnym badaniu stwierdzono, że około połowa ojców dzieci z PWS była narażona na te mutageny w związku z wykonywaną pracą.
Objawy kliniczne i przebieg mały|15-letni chłopiec z zespołem Pradera-Williego o słabo wyrażonym fenotypie (brak cech dysmorficznych twarzy), z otyłością typu centralnego, małymi dłońmi i stopami (odpowiednio 20 i 5 percentyl dla płci i wieku) Charakterystyczne objawy w zespole Pradera-Williego to: hipotonia mięśniowa (obniżenie napięcia mięśni) w okresie prenatalnym objawia się słabymi ruchami płodu, brakiem postępu akcji porodowej; utrzymuje się u niemowląt i małych dzieci, napięcie mięśniowe poprawia się około 2–4. roku życia; z hipotonią wiąże się słaby odruch ssania i trudności w karmieniu. PWS jest jednym z zespołów predysponujących do ułożenia pośladkowego płodu; opóźniony rozwój psychoruchowy; hipogonadyzm hipogonadotropowy, manifestujący się jako hipogenitalizm (niedorozwój narządów płciowych), małe prącie, mała, hipoplastyczna, niepomarszczona moszna o słabej pigmentacji (zabarwieniu skóry), jednostronne lub obustronne wnętrostwo (80-90%); nadmierne łaknienie (hiperfagia) i wynikające z niej nadwaga i otyłość. Szczegółowe badanie zachowania pacjentów z PWS pozwoliło zasugerować, że istotą hiperfagii nie jest nadmierny głód, tylko zahamowanie uczucia sytości; zmieniona budowa (cechy dysmorficzne) twarzy: węższe czoło, antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych, „migdałowaty” kształt szpar powiekowych, skierowane do dołu kąciki ust, małe i trójkątne usta („rybie”), wąska czerwień wargowa górnej wargi. Dysmorfia twarzy może być bardzo delikatna lub nieobecna u noworodka i ewoluować z wiekiem; małe dłonie i stopy (akromikria), zwężające się ku końcom palce; zez zbieżny; niezwykle gęsta ślina, zwiększająca podatność na próchnicę i stwarzająca problemy przy anestezjologicznej kontroli pracy dróg oddechowych podczas zabiegów operacyjnych; wysoki próg odczuwania bólu; skłonność do hipertermii; opóźnienie rozwoju mowy; później mogą wystąpić zaburzenia artykulacji; zmiany zachowania – dzieci z PWS mogą być kapryśne, uparte, czasem agresywne, skłonne do wybuchów złości, zachowań obsesyjno-kompulsyjnych i psychoz; typowym zachowaniem jest skubanie skóry (ang. skin picking), nieraz poważnie utrudniające gojenie się ran pooperacyjnych; niezwykłe zdolności poznawcze u pacjentów wykazujących jednocześnie opóźnienie umysłowe: opisywano zamiłowanie do układania puzzli i szczególną umiejętność zapamiętywania czytanego tekstuPacjent opisany przez Couperów (2000) potrafił cytować z pamięci wybrane wersy Bleak House Dickensa.; zaburzenia snu, bezdech nocny; hipopigmentacja skóry, tęczówek i włosów, wynikająca z tyrozynazo-dodatniego albinizmu (około 30%); niski wzrost (niskorosłość), spowodowany niedoborem hormonu wzrostu; wady ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie mózgu): poszerzenie układu komorowego (wentrikulomegalia, do 100%), zmniejszona objętość płatów ciemieniowych i potylicznych (50%), spłycenie bruzdy Sylwiusza (60%), niecałkowite zamknięcie wyspy (65%).
+Obraz kliniczny PWS w zależności od wiekuCiąża i poródOkres noworodkowy i niemowlęcyDzieciństwoDojrzewanie i dorosłośćZmniejszona aktywność ruchowa płoduUłożenie pośladkowePoród przedwczesny lub po czasieWąskie czołoNiezstąpione jądraMałe narządy płciowe zewnętrzne i jądraSłabe napięcie mięśniProblemy z karmieniemSłaby odruch ssaniaLepka ślinaCichy płaczZmienna temperatura ciałaOpóźnienie w rozwojuNiskorosłośćMałe dłonie i stopyJasna skóra i tęczówkiMigdałowate szpary powiekoweZezKrótkowzrocznośćSkubanie skóryPróchnica zębówNadmierny apetyt/ szukanie jedzeniaOtyłośćDeficyt intelektualnyZaburzenia zachowania (napady złości, upór, zachowania obsesyjno-kompulsyjne)NiskorosłośćMałe dłonie i stopySkoliozaOsteoporozaOpóźnione dojrzewanie płcioweCukrzycaDepresjaNadmierna senność
Powikłania Powikłania otyłości są główną przyczyną zgonu pacjentów z PWS. Należą tu: niewydolność krążeniowo-oddechowa cukrzyca zespół bezdechu sennego zakrzepowe zapalenie naczyń obrzęki nóg ostre rozdęcie żołądka, mogące skutkować jego martwicą.
Rozpoznanie Opracowano kryteria diagnostyczne dla PWS. Dla dzieci w wieku do 3 lat do rozpoznania wystarcza 5 punktów, z czego co najmniej 4 za kryteria duże; dla dzieci w wieku powyżej 3 lat rozpoznanie wymaga 8 punktów, z czego co najmniej 5 za kryteria duże. Kryteria dodatkowe jedynie zwiększają lub zmniejszają pewność postawionej diagnozy:
Kryteria duże (1 punkt każde): Hipotonia mięśniowa w okresie noworodkowym i wczesnodziecięcym, ze słabo wykształconym odruchem ssania i ustępująca w miarę dorastania. Problemy z karmieniem i (lub) niechęć do ssania w niemowlęctwie, wymuszające konieczność specjalnych technik karmienia. Szybki wzrost masy ciała między 1. a 6. rokiem życia powodujący otyłość centralną. Hiperfagia, obsesja na punkcie jedzenia, szukanie jedzenia. Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy (dolichocefalia w niemowlęctwie, wąski wymiar czołowy, migdałowate szpary powiekowe, skierowane w dół kąciki ust – wymagane przynajmniej 3). Hipogonadyzm (hipoplazja narządów płciowych, małe wargi sromowe mniejsze u dziewcząt, hipoplastyczna moszna i wnętrostwo u chłopców; niecałkowite lub opóźnione dojrzewanie płciowe; niepłodność).