Guz chromochłonny (barwiak, łac. phaeochromocytoma) – zazwyczaj łagodny nowotwór wywodzący się najczęściej z komórek chromochłonnych zlokalizowanych w rdzeniu nadnerczy, wydzielających katecholaminy; najczęściej adrenalinę i noradrenalinę. Rzadziej guz chromochłonny powstaje z pozanadnerczowej tkanki chromafinowej, która nie uległa inwolucji po urodzeniu. Jest częstą przyczyną nadciśnienia wtórnego. Guzami o podobnej budowie histologicznej są przyzwojaki.
Terminologia Guzy chromochłonne wywodzą się z neuroektodermy grzebienia nerwowego. Komórki te występują głównie w rdzeniu nadnerczy, ale również w zwojach i splotach przedkręgowych oraz ciałkach przyzwojowych. Istotą guza chromochłonnego jest wydzielanie katecholamin. Katecholaminy ulegają reakcji z solami kwasu chromowego, stąd komórki je produkujące określa się chromochłonnymi. Natomiast w standardowym barwieniu histopatologicznym nie można odróżnić komórek wydzielających katecholaminy (rdzeń nadnerczy, neurony współczulne) od takich, które nie posiadają tej zdolności (neurony przywspółczulne). Dlatego pod względem histopatologicznym pojęcia pheochromocytoma (guz chromochłonny) i paraganglioma (nerwiak przyzwojowy) można uznać za tożsame. Guzy chromochłonne są więc czynnymi nerwiakami przyzwojowymi.
Guzy chromochłonne rozwijają się najczęściej w rdzeniu nadnerczy, ale mogą również występować w lokalizacji pozanadnerczowej (najczęściej w jamie brzusznej, rzadziej w klatce piersiowej). Nerwiaki przyzwojowe nieczynne hormonalnie (z neuronów przywspółczulnych) zlokalizowane są głównie w obrębie klatki piersiowej, do nich należą również guzy wywodzące się z kłębków pełniących funkcję chemoreceptorów – guzy takowe określa się mianem chemodektoma.
Obecnie proponuje się, żeby stosować określenie guz chromochłonny tylko dla czynnych hormonalnie guzów zlokalizowanych w rdzeniu nadnerczy, natomiast w lokalizacji pozanadnerczowej – nerwiak przyzwojowy współczulny (czynny hormonalnie; dawniej guz chromochłonny pozanadnerczowy) i nerwiak przyzwojowy przywspółczulny (nieczynny hormonalnie).
Epidemiologia W Stanach Zjednoczonych pheochromocytoma jest obserwowana u 2–8 osób na milion, co daje około 1000 przypadków diagnozowanych każdego roku.
Guz chromochłonny bywa nazywany „nowotworem 10%”: W 10% jest zlokalizowany poza nadnerczami (wywodzi się z tkanki chromochłonnej położonej wzdłuż aorty, w okolicy nerek, pęcherza moczowego, wątroby; rzadko nadprzeponowo – wzdłuż aorty piersiowej, w obrębie serca, sporadycznie w obrębie szyi, podstawy czaszki, gruczołu krokowego, powrózka nasiennego). W jednym z badań stwierdzono lokalizację pozanadnerczową w 25% przypadków. W 10% to nowotwory złośliwe (w przypadku guzów pozanadnerczowych ten odsetek jest wyższy). w 10% jest zlokalizowany w obu nadnerczach. 10% dotyczy dzieci. 10% nawraca po resekcji. 10% ma charakter mnogi. u 10% osób nie występuje nadciśnienie (w jednym z badań stwierdzono, że u 6,1% osób).
Guzy w przebiegu zespołu rodzinnego częściej występują w młodszym wieku i mają mnogi charakter. U dzieci również częściej występuje lokalizacja pozanadnerczowa. Guza chromochłonnego rozpoznaje się wśród 5% wszystkich incydentaloma. Przypadkowe rozpoznania guza chromochłonnego mogą sięgać 30% przy lepszej dostępności do technik obrazowania.
Szacuje się, że jest przyczyną około 0,1% przypadków nadciśnienia. Występuje zwykle w 4. i 5. dekadzie życia, ale może również występować zarówno w starszym, jak i młodszym wieku.
Etiopatogeneza Genetyka Izolowany guz chromochłonny może mieć związek z mutacjami wielu genów, takich jak: VHL w locus 3p26-p25 RET w locus 10q11 SDHD w locus 11q23 SDHB w locus 1p36-p35 KIF1B w locus 1p36.2.
Przypadki związane z uwarunkowaniami genetycznymi występują w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2A i 2B, nerwiakowłókniakowatości typu 1, zespole von Hippla-Lindaua i zespole guzów chromochłonnych i przyzwojaków (PPS).
Mutacje germinalne identyfikuje się już w około 25% guzów.
Patomorfologia thumb|Obraz mikroskopowy guza chromochłonnego thumb|Mikrofotografia guza chromochłonnego pod dużym powiększeniem ukazująca gniazda komórek o nakrapianej chromatynie. Barwienie hematoksyliną i eozyną. Guz chromochłonny zbudowany jest z feochromocytów (komórki chromochłonne) prawidłowo tworzących rdzeń nadnerczy (jest to główne miejsce występowania tych komórek, ale mogą również występować pozanadnerczowo). Są one wieloboczne lub wrzecionowate, brązowo-czarne po barwieniu dwuchromianem potasu, pochodzą z grzebienia nerwowego. Pod wpływem pobudzenia współczulnego wydzielają katecholaminy. Komórki tworzą gniazda (niem. Zellballen) w bogato unaczynionym zrębie.
Makroskopowo guz może być niewielką, otorbioną zmianą w nadnerczu lub nawet kilkukilogramowym, krwotocznym tworem zajmującym duży obszar jamy brzusznej. Zazwyczaj nie przekracza kilku centymetrów, choć opisywano guzy wielkości od kilku milimetrów do 20–30 centymetrów. Przeciętna masa wynosi ok. 100 g.
Guzy są zazwyczaj bogato unaczynione, w ich wnętrzu można stwierdzić wylewy krwi, ogniska martwicy, torbiele rzekome i niekiedy odkładanie złogów wapnia.
Niektórzy autorzy z uwagi na budowę histologiczną klasyfikują guzy chromochłonne na 3 typy: Guzy nabłonkowe – zbudowane z komórek nabłonkowych, zawierające ziarnistą, kwasochłonną cytoplazmę i hiperchromatyczne jądra; komórki układają się w sznury i skupienia. Guzy wielokształtne – zbudowane z komórek nabłonkowych, ale o większym stopniu zróżnicowania (obecne nawet komórki olbrzymie) i większej hiperchromatyczności. Guzy wrzecionowate – przeważają komórki wrzecionowate; jest to najrzadsza postać.
Nawet zmiany łagodne mogą naciekać torebkę łącznotkankową i okoliczne naczynia. Na podstawie badania histopatologicznego nie można potwierdzić lub wykluczyć zmiany złośliwej. Złośliwość danej zmiany można stwierdzić tylko na podstawie obecności przerzutów (zazwyczaj do okolicznych węzłów chłonnych, wątroby, płuc, kości, mózgu).
Patofizjologia thumb|Adrenalina thumb|Noradrenalina Istotą pheochromocytoma jest nadmierne wydzielanie katecholamin, które powstają w naturalnych, fizjologicznych procesach. Ich prekursorem jest tyrozyna, pobierana przez zakończenia współczulne i następnie metabolizowana pod wpływem hydroksylazy tyrozynowej do 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (DOPA). Z Dopy przy udziale dekarboksylazy powstaje dopamina, która ulega dalszym przekształceniom do metoksydopaminy, kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC), kwasu homowanilinowego (HVA) oraz za pomocą β-hydroksylazy do noradrenaliny (około 25% dopaminy). Pozostała część dopaminy ulega wydaleniu z moczem w postaci wolnej lub związanej. Pod wpływem N-metylotransferazy z noradrenaliny powstaje adrenalina. Guzy zlokalizowane nadprzeponowo nie wydzielają noradrenaliny.
Unieczynnianie noradrenaliny i adrenaliny zachodzi przy udziale monoaminooksydazy (MAO) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT). W efekcie ich działania powstają nieaktywne metabolity (metoksykatecholaminy, kwas 3,4-dihydroksymigdałowy, 3-metoksy-hydroksyfenyloglikol, kwas wanilinomigdałowy – istotne w procesie diagnostycznym pheochromocytoma), które są wydalane z moczem. Niewielka część katecholamin zostaje unieczynniona poprzez związanie z kwasem glukuronowym i kwasem siarkowym, a także wychwycona zwrotnie przez zakończenia nerwowe i pozaneuronalne.
Objawy Głównym objawem guza chromochłonnego jest nadciśnienie tętnicze, które może mieć charakter napadowy lub utrwalony (w rzadkich przypadkach choroba może przebiegać z prawidłowym ciśnieniem). Napady trwają różnie długo (od kilku minut do paru godzin), mogą występować też z różną częstotliwością. Towarzyszą im zwykle silne bóle głowy, zlewne poty, tachykardia, bladość skóry, uczucie niepokoju, zaburzenia czucia, drżenia. U niektórych chorych może występować rozszerzenie źrenic. Po napadzie występuje zwykle znużenie i wyczerpanie. Napady mogą być wyzwalane wysiłkiem fizycznym, stresem, uciśnięciem brzucha, posiłkiem, zmianą pozycji ciała, długotrwałym przebywaniem w pozycji stojącej, stosunkiem płciowym, defekacją, lekami (histamina, guanetydyna, glukagon, droperidol, metoklopramid, tyramina, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, fenotiazyna, niektóre cytostatyki). Chorzy są zwykle szczupli na skutek zwiększonego metabolizmu.
U niektórych chorych guz chromochłonny może przebiegać z hipotonią ortostatyczną. Może to być spowodowane zaburzeniem mechanizmów współczulnych odpowiedzialnych za regulacje ciśnienia tętniczego przy zmianie pozycji ciała lub zmniejszeniem objętości krwi krążącej.
U pacjentów z guzem umiejscowionym w pęcherzu moczowym może dochodzić do zaburzeń mikcji, krwinkomoczu (napady nadciśnienia mogą również być wywoływane przez oddanie moczu). Niekiedy może dojść do powstania wodonercza jako manifestacji zaburzenia odpływu moczu spowodowanego uciskiem guza.
Mogą również pojawiać się dolegliwości bólowe w jamie brzusznej, nudności, wymioty, zaparcia, ostre rozdęcie okrężnicy. Martwiczo zmieniony guz, który uległ pęknięciu, może dawać objawy ostrego brzucha. W przebiegu pheochromocytoma istnieje zwiększone ryzyko kamicy żółciowej.
W efekcie oddziaływania katecholamin na mięsień sercowy może dochodzić do zmian o typie kardiomiopatii i w efekcie do powiększenia sylwetki serca, tachykardii, zastoju w krążeniu płucnym. Niekiedy dominują zaburzenia rytmu serca – mogą występować ekstrasystolie nadkomorowe czy komorowe, migotanie przedsionków, napadowy częstoskurcz nadkomorowy, czy nawet migotanie komór. Guz chromochłonny związany jest ze zwiększonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego, udaru mózgowego i uszkodzeń nerek. Istnieje również zagrożenie wystąpieniem nagłego zgonu sercowego.
Niekiedy występują zmiany naczyniowe – mrowienie i drętwienie kończyn czy objawy przypominające zespół Raynauda.
Innym objawem który można zaobserwować u chorych z guzem chromochłonnym jest gorączka. Może mieć charakter utrwalony, zwykle nie towarzyszą jej dreszcze. Jest wyrazem zwiększonego metabolizmu i zaburzonej regulacji ciepła (zmniejszona utrata ciepła przez skórę na skutek skurczu naczyń), a także zwiększonego wytwarzania przez guz interleukiny 6.
W przebiegu pheochromocytoma może dochodzić do zmian w obrębie układu nerwowego – od parestezji, zaburzeń widzenia, napadów drgawek aż po utratę przytomności. W rzadkich przypadkach może dochodzić do zmian psychicznych.
W podstawowych badaniach laboratoryjnych można niekiedy zaobserwować leukocytozę obojętnochłonną czy policytemię.
Pheochromocytoma ujawniający się w trakcie ciąży może powodować przedwczesne oddzielenie łożyska i poronienie.
Guz chromochłonny może niekiedy wydzielać inne substancje hormonalnie czynne, np. ACTH lub somatostatynę, prowadząc do objawów typowych dla nadprodukcji tych związków.
Diagnostyka W celu rozpoznania pheochromocytoma oznacza się wolne katecholaminy lub ich metabolity (kwas wanilinomigdałowy VMA i metoksykatecholaminy) w dobowej zbiórce moczu (metoksykatecholaminy można również oznaczać w surowicy). Największą czułością i swoistością cechuje się oznaczenie metoksykatecholamin w moczu lub surowicy. Pozostałe badania mają mniejszą przydatność diagnostyczną.
Następnym etapem jest zlokalizowanie guza za pomocą badań obrazowych. Najczęściej wykonuje się tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. W przypadkach wątpliwych lub w razie niewykrycia guza stosuje się scyntygrafię (z użyciem m-jodobenzyloguanidyny znakowanej jodem) lub PET.
Konieczny jest również dalszy monitoring pod kątem zespołów chorobowych wynikających z mutacji w obrębie genów VHL, RET, SDHB, SDHD.
Próby farmakologiczne