Mifepriston, RU-486 – otrzymywany syntetycznie organiczny związek chemiczny z grupy steroidów, pochodna noretysteronu. Jest antagonistą receptora progesteronowego o działaniu poronnym w okresie pierwszych dwóch trymestrów ciąży. Stosowany w mniejszych dawkach służy jako środek do antykoncepcji doraźnej (przeznaczenie niezaaprobowane prawnie). Pierwotnie wytworzony w laboratorium firmy Roussel Uclaf, aktualnie znajduje się na licencji spółek Danco Laboratories (dystrybucja na terenie Stanów Zjednoczonych pod nazwą handlową Mifeprex), Exelgyn Laboratories (Europa i inne kontynenty, Mifegyne) i Nordic Drugs (Mifegyne). Z powodu wywieranego wpływu w większości krajów obrót jest ściśle monitorowany. W Polsce środek nie został dopuszczony do obrotu.
z zastosowaniem mifepristonu, w połączeniu z mizoprostolem, jest skuteczną i bezpieczną alternatywa dla aborcji chirurgicznej u kobiet przed 70 dniem ciąży (licząc od czasu ostatniej miesiączki), u których nie stwierdzono żadnych przeciwwskazań. Do najistotniejszych działań niepożądanych należą bóle brzucha, skurcze macicy i krwawienie z dróg rodnych.
Historia W kwietniu 1980 roku chemik Georges Teutsch zsyntetyzował po raz pierwszy związek, oznaczony początkowo jako RU-486 (skrótowiec od Roussel-Uclaf, substancja nr 38 486). Pracował on w tym czasie nad rozwojem leków będących antagonistami receptora glukokortykoidowego (poszukiwanych w celu poprawy terapii m.in. zespołu Cushinga). Otrzymany produkt okazał się jednak znacznie silniej blokować działanie pokrewnych strukturalnie receptorów dla progesteronu. Endokrynolog Étienne-Émile Baulieu, konsultant firmy Roussel-Uclaf, zaproponował w październiku 1981 roku, aby sprawdzić jego skuteczność jako środka do wywoływania aborcji (do tej pory jedynym skutecznym i w miarę bezpiecznym rozwiązaniem pozostawały analogi prostaglandyn). Pierwsze próby przeprowadzono na 11 pacjentkach szpitala Uniwersytetu Genewskiego pod nadzorem ginekologa Waltera Herrmana. Sukces ogłoszono oficjalnie 19 kwietnia 1982 roku, równolegle w prasie codziennej i na łamach publikacji Francuskiej Akademii Nauk. 9 października 1987 rozpoczęły się ogólnoświatowe próby kliniczne mające na celu stwierdzenie przydatności oraz uchwycenie działań niepożądanych mifepristonu. Uczestniczyło w nich ponad 20 000 kobiet (poddających się aborcji), które otrzymywały mifepriston z jednym z dostępnych analogów prostaglandyn (początkowo i gemeprost, później mizoprostol). Na podstawie ich wyników środek zarejestrowano najpierw we Francji i Chińskiej Republice Ludowej (1988), potem również w innych krajach.
Decyzja ta od początku budziła sprzeciw stowarzyszeń pro-life. Swoje wątpliwości wyraził również sam koncern (od 1999 roku , część późniejszej grupy Sanofi-Aventis), będący większościowym udziałowcem w Russel Uclaf. 21 października 1988 rada nadzorcza spółki przegłosowała (stosunkiem 16:4) zaniechanie dalszej produkcji specyfiku, co ogłoszono publicznie 26 października. Dwa dni później rząd Francji (gabinet Michela Rocarda z Partii Socjalistycznej) zażądał od Russel Uclaf wznowienia dystrybucji tego środka, powołując się na interes publiczny. Francuski minister zdrowia Claude Évin (PS) wyjaśniał: „Nie mogę pozwolić, aby dyskusja na temat aborcji miała pozbawić kobiety produktu będącego dowodem postępu w medycynie. Odkąd przyznano rządowe pozwolenie na obrót RU-486, jest on traktowany jako dobro należne wszystkim kobietom, a nie tylko własność producenta”. W okresie od kwietnia 1988 roku do lutego 1990 roku, 34 000 Francuzek skorzystało z darmowego dostępu do preparatu. Russel Uclaf uruchomił sprzedaż mifepristonu dla szpitali na normalnych warunkach ponownie w 1990 roku pod nazwą Mifegyne po cenie (wynegocjowanej z rządem Francji) 48 USD za dawkę 600 mg.
mały|lewo|Laboratorium firmy Hoechst AG
Mifegyne został następnie dopuszczony do użytku w Wielkiej Brytanii (1 lipca 1991) oraz w Szwecji (październik 1992). Przewodniczący Hoechst AG Wolfgang Hilger, praktykujący katolik, przeciwstawiał się dalszemu rozszerzaniu rynku zbytu aż do przejścia na emeryturę w kwietniu 1994 roku. W maju 1994 roku Russel-Uclaf poinformował o ofiarowaniu praw do preparatu na terenie USA organizacji pozarządowej Population Council, która udostępniła licencję Danco Laboratories LLC (rejestracja w 1995 roku w Nowym Jorku). Mifepriston (nazwa handlowa Mifeprex) jest jedynym produktem tej firmy. 28 września 2000 roku uzyskał on pozytywną opinię amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA). 8 kwietnia 1997 roku, po wykupieniu całości akcji Russel Uclaf, Hoechst AG ogłosił zaprzestanie dalszej produkcji i przekazanie praw do mifepristonu (Mifegyne; generował 3,44 mln USD z 30 mld USD obrotów spółki) poza terenem Stanów Zjednoczonych na rzecz Exelgyn S.A., spółki, której szefem pozostawał były dyrektor Roussel-Uclaf Edouard Sakiz. W 1999 roku Exelgyn wygrał dla swojego jedynego produktu prawa dystrybucji w 11 kolejnych krajach oraz 28 następnych na przestrzeni kolejnej dekady. W 2005 roku mifepriston razem z misoprostolem dopisano do Listy Leków Podstawowych WHO (ang. WHO Model Lists of Essential Medicines), a decyzję uzasadniając potrzebą niesienia pomocy kobietom z krajów rozwijających się, które nie mają dostępu do infrastruktury chirurgicznej. Ostatnimi krajami europejskimi, które wyraziły zgodę na dystrybucję mifepristonu, są Włochy, Portugalia i Rumunia (stan na 2009). Biskup Elio Sgreccia z Papieskiej Akademii Życia wyraził swoje ubolewanie z tego powodu i przypomniał, że aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu jest w świetle wiary zabójstwem, a więc czynem, za który grozi ekskomunika.
Wskazania Na terenie Wielkiej Brytanii mifepriston (rozprowadzany jako Mifegyne, Exelgyn Laboratories oraz Mifegynec, Nordic Drugs) może być przepisany z następujących wskazań: w kombinacji z mizoprostolem: zakończenie ciąży wewnątrzmacicznej do wieku 63 dni (poza Wielką Brytanią i Szwecją zwykle do 49 dni) w kombinacji z gemeprostem: zakończenie ciąży między 13 a 24 tygodniem (Wielka Brytania) rozszerzenie i zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy przed mechaniczną ewakuacją płodu indukcja akcji porodowej w wypadku wewnątrzłonowej śmierci płodu.
W Stanach Zjednoczonych mifepriston – wytwarzany na terenie Chin i sprzedawany pod nazwą handlową Mifeprex przez Danco Laboratories – jest zarejestrowany przez Agencję Żywności i Leków (FDA) wyłącznie do przerywania ciąży wewnątrzmacicznej w wieku nieprzekraczającym 49 dni.
Postępowanie kliniczne Zgodne ze wskazaniami – przerywanie ciąży mały|Embrion po całkowicie samoistnym poronieniu w ok. 6. tygodniu od poczęcia Sposób dawkowania zaakceptowany w 2010 roku przez FDA polegał na jednokrotnym podaniu 600 mg mifepristonu, po wcześniejszym odbyciu konsultacji lekarskiej. Dwa dni później kobieta otrzymuje 400 μg mizoprostolu w celu pobudzenia skurczów. W 2016 roku FDA zaktualizowało zalecenia w zakresie dawkowania, rekomendując 200 mg mifepristonu, a następnie po 24–48 godzin 800 μg mizoprostolu. Niższa dawka okazała się być bezpieczniejsza, a przy tym równie skuteczna. Nowe dawkowanie zatwierdzono do stosowania do 70. dnia ciąży.
Metoda proponowana przez FDA w 2010 roku doprowadziła do skutecznej aborcji w 96–99% ciąż do 49. dnia. W pojedynczym amerykańskim badaniu wieloośrodkowym notowana skuteczność była niższa (92%), co autorzy przypisywali brakowi doświadczenia personelu na terenie USA (wrzesień 1994 – wrzesień 1995) oraz sposobowi przeprowadzenia samego eksperymentu. Sam mifepriston ma tylko umiarkowane działanie poronne. Mizoprostol może być przyjęty 24–72 h po mifepristonie, dając zbliżony efekt. Forma dopochwowa ma przewagę nad doustną i w takim układzie jest skuteczny do 63 dnia ciąży.
W Europie i Chinach po przyjęciu mizoprostolu kobieta pozostaje pod obserwacją kliniczną jeszcze przez okres kilku godzin (w USA jest ona tylko zalecana). Po wydaleniu szczątków sprawdzana jest całkowitość zabiegu. Jeżeli nie nastąpi wydalenie tkanek martwego płodu w tym czasie, badanie ginekologiczne może stwierdzić stopień zaawansowania procesu przed otrzymaniem wypisu. Kolejny raz pacjentka przychodzi 1–2 tygodnie później. Wówczas następuje kolejne badanie fizykalne, ewentualnie razem z USG. Przy stwierdzeniu niepowodzenia oferowana jest aborcja chirurgiczna. Wiek ciąży był najlepszym pojedynczym czynnikiem prognozującym ewentualne niepowodzenia w wywoływaniu aborcji.
Wytyczne brytyjskiego Royal College of Obstetricians and Gynaecologists zawierają m.in. następujące zalecenia: wszystkie metody przerywania ciąży w pierwszym trymestrze niosą za sobą małe ryzyko porażki, która wymusza usunięcie płodu zabiegiem chirurgicznym ryzyko powikłań dla różnych sposobów farmakologicznych waha się między 0,1 a 1,4%; w wypadku aborcji chirurgicznej wynosi ok. 0,23% aborcja farmakologiczna z użyciem mifepristonu i prostaglandyny jest rozwiązaniem najbardziej skutecznym do 7 tygodnia ciąży (czyli 49 dnia) między 7. a 9. tygodniem ciąży zastosowanie mifepristonu i prostaglandyny będzie nadal właściwą metodą. Szczegółowe schematy dawkowania są dostępne zarówno w krajowych wytycznych, jak i w publikacjach z serii .
Mifepriston jest również skuteczny w wypadku stwierdzonej wcześniej patologii ciąży. Chociaż w wypadku pustego jaja płodowego lub wewnątrzmacicznej śmierci płodu zwykle preferuje się interwencję chirurgiczną, można dokonać wcześniejszej próby aborcji farmakologicznej. W kombinacji z prostaglandynami osiągano wówczas zadowalające rezultaty. Zmniejszenie napięcia mięśniówki szyjki macicy ułatwia też użycie narzędzi mechanicznych. Sposób nie jest zalecany przy poronieniu częściowym spontanicznym.
Zastosowania off-label Antykoncepcja Mifepriston może być również użyty jako środek do antykoncepcji awaryjnej (ang. emergency contraception). Zastosowany po stosunku, ale przed rozpoczęciem owulacji, jest w stanie jej zapobiec i w ten sposób nie dopuścić do zapłodnienia. Dawka 10 mg nie jest tak skuteczna jak 600 mg, ale ma mniej działań niepożądanych. Należy zwrócić uwagę, że zarówno Mifeprex, jak i Mifegyne są dostępne tylko w postaci tabletek po 200 mg. Dawki tego rzędu nie tylko zaburzają jajeczkowanie, lecz również zmieniają stopień ekspresji receptorów steroidowych we wnętrzu jajowodu, zapobiegają zmianom endometrium i skutecznie blokują implantację zarodka. Dość wysoki koszt i brak na rynku optymalnej dawki są przyczyną braku rejestracji tego wskazania.
Główną obawą przy długotrwałym stosowaniu mifepristonu jest możliwość wywierania niezrównoważonego wpływu przez estrogeny. Problem zostanie najpewniej rozwiązany uzyskaniem związków o bardziej pożądanych właściwościach.
Stosowany systematycznie jako środek antykoncepcyjny zapobiega owulacji w dawce 2 mg (ilość 1 mg jest nieskuteczna). Pojedyncza dawka 10 mg potrafi opóźnić jajeczkowanie o 3–4 dni i jest równie dobrym środkiem antykoncepcji doraźnej jak 1,5 mg lewonorgestrelu (sztuczny gestagen). Inne badania również wykazywały zbliżoną skuteczność, podobne działania niepożądane oraz uzyskały akceptację ze strony pacjentek.
Inną metodą antykoncepcji jest wymuszenie menstruacji po 27 dniu cyklu miesiączkowego (zdecydowanie dłuższy odstęp od momentu zapłodnienia niż w wypadku standardowych metod). Z 62 osób leczonych w ten sposób (600 mg mifepristonu) w ciążę zaszła jedna kobieta.
Pozostałe mały|Antykoncepcja awaryjna zawierająca mifepriston W drugiej fazie badań klinicznych sprawdzano przydatność mifepristonu jako doustnego środka antykoncepcyjnego do długotrwałego stosowania oraz jako leku w terapii mięśniaków macicy, endometriozy, ciężkiej depresji z objawami psychotycznymi (według klasyfikacji ICD-10 podtyp F33.3), jaskry, oponiaków, raka piersi, raka jajników i raka prostaty. Długotrwałe (ponad 10 lat) podawanie środka pacjentom z zespołem Cushinga nie wiązało się dotąd z żadnymi działaniami niepożądanymi.