Do Montemayora dołączyli franciszkanie, którzy prowadzą ewangelizację Indian. Pod koniec XVI wieku plan kolonizacji zostaje jednak zarzucony.
W XVI w. do Nuevo León przybywają Indianie Tlaxcala, którzy mają wspomóc wysiłki osadników hiszpańskich oraz nauczyć miejscowych nomadów stałego trybu życia. Z powodu braku taniej siły roboczej i rozległego obszaru region ten staje się miejscem hodowli bydła, która była podstawą gospodarki w okresie kolonialnym. Życie hodowców bydła utrudniały jednak wrogie plemiona indiańskie. W XVIII w. prowadzono przez krótki czas wydobycie złota i srebra, złoża zostały jednak szybko wyczerpane. Kościół korzystając z dużych nadań ziemi zakłada liczne misje i zakony.
Ruch niepodległościowy w Nuevo León rozpoczął się w roku 1811, jednak po straceniu przywódcy powstańców – księdza Miguela Hidalgo y Costilli siły rojalistów szybko opanowały z powrotem cały region. Po uzyskaniu niepodległości przez Meksyk w 1821 r. Nuevo León stało się jedną z jego prowincji a od 1824 uzyskało status stanu – jednego z podmiotów federacji. W tym czasie ogłoszona zostaje także konstytucja stanowa.