Po opanowaniu Kraju Przylądkowego przekonał gen. Bairda o zbędności floty do dalszej osłony wojsk inwazyjnych i możliwości dokonania interwencji w hiszpańskiej Ameryce Południowej. Po przeprowadzeniu rekonesansu, flota Pophama w składzie 5 okrętów oraz 5 transportowców wyruszyła z Kapsztadu i wzmocniona posiłkami ze składu garnizonu Św. Heleny 2 maja 1806 r. wyruszył w kierunku ujścia La Platy.
16 czerwca tego samego roku eskadra wtargnęła w głąb estuarium La Platy i wydzielonymi siłami rozpoczęła blokadę Montevideo. 25 czerwca brytyjski desant dowodzony przez gen. Williama C. Beresforda wyokrętował się 20 kilometrów od Buenos Aires. Zaskoczony hiszpański garnizon miasta został z łatwością pokonany, a Buenos Aires skapitulowało 2 lipca
Popham wysłał do Londynu zagarnięty skarb kolonii Buenos Aires 19 lipca, wraz z raportem o opanowaniu kolonii. Jednocześnie szeroko informował o swoim sukcesie brytyjskich kupców, ogłaszając otwarcie dla handlu nowych rynków, niezależnych od blokady kontynentalnej.