W 1872 wyjechał do Włoch. Zwiedził Wenecję, Florencję, Neapol, miał okazję zobaczyć wybuch Wezuwiusza, trafił w końcu do Rzymu, gdzie zamieszkał w pobliżu placu Hiszpańskiego. W 1873 ożenił się ze swoją 18-letnią kuzynką Marią Prószyńską z Koroleszczewicz nad Świsłoczą. Mieli czworo dzieci. W 1876 rodzina Siemiradzkich zamieszkała we własnej willi. W 1884 kupił dworek w Strzałkowie koło Radomska, gdzie przez wiele lat spędzał, wraz z rodziną, letnie wakacje.
W 1901 zachorował, stracił mowę. Jesienią spotkał się jeszcze w Łodzi z Henrykiem Sienkiewiczem. Na krótko przed śmiercią, za zgodą lekarzy, wyjechał do Strzałkowa i tam zmarł. Pochowany został na cmentarzu Powązkowskim (kwatera 67-6-1/2). 24 września 1903 r. prochy przeniesiono do krypty zasłużonych na krakowskiej Skałce.