W badaniach laboratoryjnych ustalono, że ma nikłą aktywność przeciwbakteryjną, ale wykazuje silną cytotoksyczność w stosunku do szeregu ludzkich linii komórek nowotworowych, bez wpływu na prawidłowe komórki; badania na myszach również wykazały, że ma aktywność przeciwnowotworową in vivo.
Pierwszą syntezę totalną romidepsyny przeprowadzili naukowcy z Harvardu i w 1996 r. opublikowali jej wyniki. Mechanizm działania został wyjaśniony w 1998 r., kiedy naukowcy z Fujisawa Pharmaceutical Company i z Uniwersytetu Tokijskiego odkryli, że jest to inhibitor deacetylazy histonowej o działaniu podobnym do działania trichostatyny A.
Badania kliniczne Faza I badań romidepsyny, początkowo o nazwach kodowych FK228 i FR901228, rozpoczęła się w 1997 r. Badania fazy II i fazy III przeprowadzono dla różnych wskazań. Najbardziej obiecujące wyniki uzyskano w leczeniu skórnego chłoniaka z komórek T (CTCL) i innych obwodowych chłoniaków z komórek T (PTCL).
W 2004 r. romidepsyna otrzymała status Fast Track od FDA w USA do leczenia chłoniaka skórnego z komórek T. Poza tym FDA przyznała romidepsynie w tym wskazaniu klinicznym status leku sierocego, podobnie jak uczyniła to Europejska Agencja Leków.