W kolejnym etapie oceniono skuteczność letrozolu w ramach leczenia pierwszej linii. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy u 907 chorych po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi porównano skuteczność letrozolu z tamoksyfenem stosowanego w ramach leczenia pierwszej linii. U 65% chorych stwierdzono ekspresję receptorów dla hormonów, a u 35% status ich ekspresji był nieznany. Chore losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol lub do grupy otrzymującej tamoksyfen. Z badania wykluczono chore, które już stosowały hormonoterapię w ramach leczenia choroby zaawansowanej oraz wykluczono chore z nawrotem raka w ciągu 12 miesięcy od stosowania hormonoterapii w ramach leczenia uzupełniającego. U chorych z chorobą z przerzutami dozwolone było stosowanie jednej linii chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji choroby (TTP), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi, czas do niepowodzenia leczenia (TTF) czas przeżycia całkowitego (OS).