Po odpowiednim okresie obserwacji wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem, który wpływał na poprawę mediany czasu do wystąpienia progresji choroby (9,4 miesiąca dla letrozolu i 6,0 miesięcy dla tamoksyfenu), odsetka odpowiedzi obiektywnych (32% dla letrozolu i 21% dla tamoksyfenu) i medianę czasu do niepowodzenia leczenia (9 miesięcy dla letrozolu i 5,7 miesięcy dla tamoksyfenu). U chorych stosujących letrozol twierdzono poprawę przeżycia całkowitego, ale nie osiągnęła ona istotności statystycznej, co może być związane z możliwością krzyżowej zmiany leczenia w przypadku progresji.
W innym badaniu porównano skuteczność letrozolu z innym niesteroidowym inhibitorem aromatazy – anastrozolem. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III/IV fazy 713 chore po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, które wcześniej otrzymywały antyestrogen, losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol lub anastrozol. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia progresji choroby (TTP), a drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek odpowiedzi obiektywnych, czas trwania odpowiedzi i odsetek korzyści klinicznych. Badanie wykazało, że oba leki wykazują podobną skuteczność.