miasto Oaxaca, a w połowie XIV całkowicie podporządkowali sobie większość ludów na tym obszarze.
Po przybyciu ekspedycji Hernána Cortésa na początku XVI w. jego posłańcy przybyli w ten rejon w poszukiwaniu sprzymierzeńców do walki z Imperium Azteków. Udało im się jedynie zawrzeć pokój z Chinantekami. Niedługo po pokonaniu Azteków Oaxaca zostaje podbita dla Korony Hiszpańskiej przez Francisco de Orozco i Pedro de Alvarado. Pierwsze próby nawracania miejscowych plemion podejmowano już w 1521. W 1529 Cortés chcący ochronić podbite przez siebie terytoria nakazał zniszczenie osiedli założonych przez przybyłych tu wcześniej konkwistadorów. W ten sposób zamierzał wyeliminować konkurencję w walce o władzę na terenie kolonii. Oaxaca przez kilka lat po podboju była niszczona w wyniku walk pomiędzy samymi Hiszpanami a także w wyniku oporu stawianego im przez Indian. Cortés zapoczątkował uprawę trzciny cukrowej i pszenicy na tym obszarze, uprawy te wkrótce stały się jednym z głównych elementów tutejszej gospodarki.