W XVI w. społeczność indiańska znacząco osłabła liczebnie, co było spowodowane brutalnym traktowaniem przez kolonizatorów, głodem oraz chorobami przywiezionymi z Europy. Mimo to produkcja rolna wzrastała a region bogacił się na handlu z sąsiednią Pueblą i ze stolicą. Na dużą skalę wytwarzano jedwab. Handel jedwabiem umożliwił nawiązanie kontaktów z Peru poprzez pacyficzne porty Huatulco i Tehuantepec. Stolica położona w Antequera (później przemianowana na Oaxaca) miała w tym czasie ponad 6 tys. mieszkańców.
W 1812 dotarł tu ruch niepodległościowy za pośrednictwem księdza José Maríi Morelosa y Pávona. Podjęta przez rojalistów próba odzyskania kontroli na tym rejonem za pomocą wojsk z Gwatemali nie udała się. Po śmierci Morelosa Hiszpanom udało się odzyskać Oaxacę. Ich panowanie trwało jednak krótko, bo w 1821 Oaxaca dołączyła do niepodległego Meksyku. W 1824 region otrzymał status stanu.