Luftwaffe w bitwie o Anglię od lipca do końca września 1940 straciła w walkach 214 Bf 110, co stanowiło 60% stanu z 29 czerwca tego roku. Od 1941 używano ich z o wiele lepszym efektem jako myśliwców nocnych (wersje Bf 110G oraz Bf 110H). Były używane jako myśliwce bombardujące (w tzw. pułkach niszczycieli), myśliwce nocne i przechwytujące (w walkach z bombowcami alianckimi). Wyposażenie nowszych wersji w radar oraz dodatkowe działka sprawiło, także w formie Schräge Musik, że stały się one groźne dla bombowców brytyjskich latających na nocne wyprawy. Samoloty te z czasem przejęły główny ciężar obrony Rzeszy przed nocnymi nalotami alianckimi. thumb|left|Widok od tyłu na kabinę myśliwca Bf 110 z dwoma działkami w układzie Schräge Musik (widoczne dwa wyloty działek po bu stronach kabiny w jej tylnej części thumb|Bf 110 nad zachodnią Francją, 21 czerwca 1942 roku Ta ciężka, dwusilnikowa maszyna nie sprawdziła się jako konwencjonalny myśliwiec za sprawą swej ograniczonej manewrowości. Jednocześnie układ chłodzenia i układ olejowy okazały się niezwykle wrażliwe na uszkodzenia spowodowane ostrzałem z powietrza i ziemi. W czasie walki powietrznej Bf 110 często tracił strzelca pokładowego, którego rolą była ochrona tylnej półsfery samolotu. Powodem tych strat było przede wszystkim niedostateczne opancerzenie stanowiska strzelca.