Od 1946 roku członek CDU. Od listopada 1947 do kwietnia 1950 von Hassel był burmistrzem Glücksburga. Równocześnie w latach 1947–1963 był członkiem Rady Miasta Glücksburg, w latach 1948–1955 był także członkiem rady powiatu Flensburga, a od 1950 do 1965 był członkiem Landtagu Szlezwiku-Holsztynu. W 1954 roku został wybrany na stanowisko premiera Szlezwiku-Holsztyna. Pełnił tę funkcję do 1963 roku.
W 1963 roku został powołany na stanowisko ministra obrony Niemiec w piątym rządzie Konrada Adenauera, w miejsce Franza Josepa Straußa, który ustąpił ze stanowiska. Pozostał ministrem także w pierwszym rządzie Ludwiga Erharda. W 1965 roku zdobył mandat deputowanego do Bundestagu, otrzymując mandat do 1980 roku. W rządzie Kurta Kiesingera powołany na ministra ds. Wypędzonych, Uchodźców i Ofiar Wojny. 5 lutego 1969 roku został wybrany na następcę Eugena Gerstenmaiera, który zrezygnował ze stanowiska przewodniczącego niemieckiego Bundestagu. W kolejnej kadencji objął funkcję wiceprzewodniczącego Bundestagu (1972–1976). mały|Grób Kaia-Uwe von Hassela Od 1976 roku rozpoczął działalność w polityce europejskiej zostając wiceprzewodniczącym Europejskiej Partii Ludowej (1976–1981).