Jako Karen Nicholson pojawiła się w trzech odcinkach sitcomu NBC Więzy rodzinne (Family Ties, 1984–1986). Za postać dziennikarki Veroniki „Ronnie” Quaife w horrorze Davida Cronenberga Mucha (1986) u boku Jeffa Goldbluma była nominowana do Nagrody Saturna w kategorii najlepsza aktorka drugoplanowa. Wystąpiła jako Barbara Maitland w czarnej komedii fantasy Tima Burtona Sok z żuka (1988) z Michaelem Keatonem i Alekiem Baldwinem. Dzięki kreacji Muriel Pritchett, pracowniczki szpitala dla zwierząt i trenerki psów w dramacie Lawrence’a Kasdana Przypadkowy turysta (The Accidental Tourist, 1988) z Williamem Hurtem i Kathleen Turner zdobyła Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej.
Jej rola Thelmy Yvonne Dickinson w dramacie Ridleya Scotta Thelma i Louise (1991) z Susan Sarandon była nominowana do Oscara dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej. Jako gracz baseballu w drużynie kobiet Dorothy „Dottie” Hinson w komediodramacie familijnym Penny Marshall Ich własna liga (A League of Their Own, 1992) z Tomem Hanksem i Madonną była nominowana do Złotego Globu dla najlepszej aktorki w filmie komediowym lub musicalu. Zagrała reporterkę telewizyjną Gale Gayley w komedii Przypadkowy bohater (Hero, 1992) z Dustinem Hoffmanem i Andym Garcią.