Kolejne wojskowe zamówienia wiązały się z koniecznością wprowadzania licznych modyfikacji silników, układów paliwowych, opancerzenia, luków towarowych i drzwi wejściowych.
Podczas II wojny światowej największa liczba C-46 służyła na Dalekim Wschodzie (Wojna na Pacyfiku). Były one głównym samolotem transportowym wykorzystywanym do przewozu ładunków z Indii i Birmy nad Himalajami dla oddziałów w Chinach. W operacji były wykorzystywane różnorodne samoloty transportowe, jednak tylko C-46 były w stanie sprostać wszystkim niekorzystynym warunkom napotykanym podczas lotów (nieprzewidywalna pogoda, ciężkie ładunki drobnicowe, wysokie tereny górskie, słabo wyposażone i często zalane pasy startowe, niedostateczny personel techniczny, brak części zamiennych). C-46 przewoziły lekką artylerię, paliwa, amunicję, części zamienne i inne towary. Jego silniki umożliwiały lot na dużych wysokościach. Następnie C-46 były wykorzystywane do zaopatrywania rozrzuconych na dużych odległościach wysp na Oceanie Spokojnym. Szczególną przydatność pokazały służąc United States Marine Corps podczas operacji desantowych. Lądowały na pośpiesznie budowanych prowizorycznych pasach startowych, dostarczając zaopatrzenie i ewakuując rannych żołnierzy. Pierwsze użycie C-46 na europejskim teatrze działań wojennych nastąpiło w marcu 1945 podczas Operacji Varsity.