W latach 2008–2010 pracował w sektorze prywatnym, prezes ОФГ Инвест (nazwa międzynarodowa) UFG Capital Partners i partner zarządzający UFG Asset Management, funduszu inwestycyjnego.
Federalna Służba Podatkowa W 2010 r. stanął na czele Federalnej Służby Podatkowej (ros. Федеральная налоговая служба). Swoją kadencję rozpoczął od działań mających na celu zniwelowanie wyłudzeń podatku VAT.
Powołanie Miszustina na stanowisko wywołało optymizm rosyjskich przedsiębiorców, którzy liczyli na to, że jego doświadczenie i znajomość rosyjskiej gospodarki sprawi, że będzie on bardziej przyjazny dla sektora prywatnego od swoich poprzedników. Często musiał walczyć jednak z oskarżeniami o zbyt surowe podejście do prywatnych przedsiębiorstw.
Zapowiedział, że zamierza w miarę możliwości wprowadzić usługi elektroniczne oraz komputeryzację Służby w ramach walki z korupcją. Poza informatyzacją Służba pod kierownictwem Miszustina wdrożyła również nowoczesne standardy obsługi podatników. Dla wygody obywateli wydłużono godziny pracy urzędów, a w 2015 otworzono pierwsze w Rosji państwowe centrum pomocy podatkowej.