Rozgrywka Resident Evil 2 to remake gry o tej samej nazwie z 1998 roku. W przeciwieństwie do oryginału, w którym sterowanie odbywało się względem pozycji bohatera, a kąt kamery był stały, w nowej wersji zastosowano perspektywę trzeciej osoby, podobnie jak w Resident Evil 4.
Poza tym w standardowym trybie trudności gracze mogą zapisywać stan gry w bezpiecznych pokojach tak często jak chcą. Jeśli gracz zdecyduje się grać na poziomie trudności „Hardcore”, będzie musiał zebrać i użyć skończonej liczby „taśm z tuszem”, aby zapisać postęp gry, podobnie jak w oryginalnej odsłonie.
Podobnie jak w przypadku oryginalnej gry, remake Resident Evil 2 umożliwia przejście głównej kampanii jednym z dwóch bohaterów: początkującym policjantem Leonem S. Kennedym lub studentką Claire Redfield. W zależności od wyboru gracza, główna historia zostanie wzbogacona o różne wątki, dostępne obszary i przedmioty do zdobycia.