Po wypadku samochodowym Leon i Claire zostają rozdzieleni i postanawiają spotkać się w komendzie policji. Budynek jest atakowany przez zombie i inne potwory, w tym „Tyranta” (znanego również jako „Pan X”), który został wysłany, aby upolować i zabić ocalałych. Bestie i inne przeszkody uniemożliwiają Leonowi i Claire ponowne spotkanie, co zmusza ich do ucieczki z miasta na własną rękę.
Tworzenie Oryginalny Resident Evil 2 został wydany na PlayStation w 1998 roku. Po wydaniu w 2002 roku remake'u pierwszego Resident Evil, Capcom rozważał odnowienie kolejnej części serii, Resident Evil 2, ale twórca serii Shinji Mikami chciał skupić całą uwagę na produkcji Resident Evil 4. W sierpniu 2015 r. producent Yoshiaki Hirabayashi ogłosił, że remake został zatwierdzony i jest w fazie rozwoju. Kolejnych szczegółów nie ujawniono aż do czasu konferencji prasowej Sony na E3 2018, kiedy Capcom opublikował zwiastun gry i nagranie z rozgrywki. Hideki Kamiya, reżyser oryginalnego Resident Evil 2, powiedział, że nakłaniał Capcom do stworzenia remake'u od lat. Hirabayashi powiedział, że zespół starał się uchwycić ducha oryginalnej gry i że uwzględnił opinie graczy na temat Resident Evil 6.