W XIX w. pierwsza gorączka miedzi rozpoczęła się w 1846 r., a więc o rok wcześniej, niż na wyspę zawitał pierwszy geodeta, William Ives, prowadzący pomiary z ramienia rządu amerykańskiego. Zakończyła się ona na początku lat 50., a ostatnia kopalnia „Siskowit” została zamknięta w 1855 r. W tych latach funkcjonowało na wyspie blisko 20 kopalń. Wzrost cen miedzi po wojnie secesyjnej wywołał, począwszy od 1871 roku, drugą falę zainteresowania tutejszymi złożami. W latach 1873–1881 funkcjonowały tu trzy nowe kopalnie, m.in. „Minong” i „Island”. Ostatnia próba eksploatacji tutejszych złóż miedzi została podjęta w latach 1889-1890 przez firmę „Wendigo”, ale ona również została zmuszona do zaprzestania działalności do 1892 r.wg stron Isle Royale National Park
W okresie rozwoju kopalń, z uwagi na duży ruch jednostek pływających i trudną nawigację wśród skał i wysepek, wzniesiono na nich 4 latarnie: Menagerie Island (Isle Royale), Passage Island, Rock Harbor i Rock of Ages. Pomimo tego wody wokół wyspy pozostały niebezpieczne: wokół niej miało miejsce szereg katastrof jednostek pływających – spoczywa tu co najmniej 10 wraków statków, a wśród nich wrak pasażerskiego SS Algoma, którego katastrofa 7 listopada 1885 r.