Episkopat Po częściowej zmianie polityki rządu wobec Kościoła i prośbie o mianowanie biskupa, którą wysłał do Watykanu gubernator Buenos Aires Juan José Viamonte, 7 października 1829 papież Pius VIII mianował ks. Medrano y Cabrerę wikariuszem (administratorem) apostolskim Buenos Aires oraz biskupem in partibus infidelium aulońskim. 26 września 1830 w Rio de Janeiro przyjął sakrę biskupią z rąk nuncjusza apostolskiego w Brazylii abpa Pietro Ostiniego. Współkonsekratorem był bp Antônio da Arrábida OFMRef.
Objęcie władzy przez nowego biskupa napotkało przeszkody ze strony niektórych członków rządu. Ostatecznie gubernator Juan Manuel de Rosas 12 sierpnia 1831 zezwolił mu na wykonywanie posługi biskupiej.
2 lipca 1832 papież Grzegorz XVI mianował go biskupem Buenos Aires, co rząd uznał dopiero 25 maja 1834.
Diecezja za jego pontyfikatu była w trudnym położeniu, ze względu na antyklerykalne działania rządu i niewielką liczbę kapłanów. Biskup Medrano y Cabrera wznowił wizyty biskupie w parafiach, które ostatni raz miały miejsce w 1804, jednak ograniczenia narzucone przez