7 czerwca 1822 został mianowany wikariuszem kapitulnymtymczasowy zarządca wakującej diecezji wakującej od 1812 diecezji Buenos Aires. Na tym stanowisku ostro sprzeciwił się polityce ministra Bernardino Rivadaviego, zwanej reformą kościelną, która ograniczała wolność Kościoła, podkreślając brak możliwości interwencji władzy cywilnej w reformowanie Kościoła. 14 października 1822 kapituła pod naciskiem rządu odwołała ks. Medrano y Cabrera z funkcji wikariusza kapitulnego.
Wieści o okolicznościach odwołania ks. Medrano y Cabrery dotarły do wysłannika papieskiego, bp Muzziego, który miał za zadanie zbadanie położenia Kościoła w postkolonialnej Ameryce Łacińskiej, gdy w 1824 odwiedził Buenos Aires. 5 lutego 1825 bp Muzzi mianował ks. Medrano y Cabrerę delegatem apostolskim Río de la Plata (stanowisko to zostało utworzone specjalne w celu zaradzenia problemom jakie narosły od śmierci ostatniego biskupa Buenos Aires w 1812 i braku możliwości mianowania jego następcy w obliczu antyklerykalnych rządów). Ks. Medrano y Cabrera otrzymał wszystkie prerogatywy przysługujące administratorowi wakującej diecezji.