Działał też jako muzyk na dworze Ludwika Sforzy.
Pisał poezje w języku łacińskim. Zgromadził obszerną bibliotekę, kopiował i studiował średniowieczne traktaty teoretyczne poświęcone muzyce, a także dzieła starożytnych autorów z różnych dziedzin. Przyjaźnił się z Leonardem da Vinci, który prawdopodobnie namalował jego portret.
Twórczość Zasłynął przede wszystkim jako teoretyk, w swoich pracach teoretycznych dokonał syntezy ówczesnej wiedzy o muzyce, usystematyzował zasady komponowania i wykonawstwa muzyki, podał reguły kontrapunktu. W swojej myśli nawiązywał do dorobku Boecjusza, Ugolina z Orvieto i Johannesa de Muris. Prowadził głośną ówcześnie polemikę z Giovannim Spataro. Jako kompozytor pisał głównie msze i motety, a także madrygały. Jego dzieła utrzymane były w duchu polifonii szkoły franko-flamandzkiej, z widocznymi elementami muzyki włoskiej. Cechują się przejrzystością budowy, wyraźnie zarysowaną i płynną linią melodyczną i stosowaniem pełnych współbrzmień. Posługiwał się przeważnie 4-głosem, rzadziej 3-głosem, stosował też technikę rozbijania faktury 4-głosowej na dialogujące fragmenty 2-głosowe.